课件：糖尿病的诊断与药物治疗.ppt

* 第64届ADA Banting奖得主Browmlee博士指出：糖尿病治疗的首要目标是全面控制血糖长期达标，从而减少血管并发症这样一个重大的公共健康难题。 从2013年最新版《中国2型糖尿病防治指南》推荐的治疗流程图中可以看出，2型糖尿病患者治疗也是一个长期综合的管理过程，从这个流程图中我们看，从生活方式干预到口服降糖药再到胰岛素治疗，为实现血糖达标，医生需要一步一步不断调整和优化治疗方案，而患者血糖不达标就提醒医生考虑和调整患者的治疗方案，进入下一步治疗。在胰岛素治疗方面，随着疾病进展，治疗方案也需要不断调整和优化。 * * * * * 噻唑烷二酮衍生物是在20世纪70年代筛选降脂药的过程中发现的。在20世纪80年代合成了许多含有格列酮结构的衍生物并评价其作用，最终被批准临床使用的有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。曲格列酮第一个上市，然而，使用该药可导致罕见的特异性肝毒性，并可进展为肝衰竭和死亡，因而曲格列酮在2000年3月被撤出市场。罗格列酮和吡格列酮在1999年中期被批准用于2型糖尿病的治疗。 * 首先，我们先来谈谈胰岛素促泌剂，主要是通过关闭β细胞膜上KATP通道来促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 ? 与β细胞膜上的SU受体特异性结合 ? 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，B细胞去极 化，改变膜电位。 ? 钙离子通道开启。钙离子内流增加，B细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 ? 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 部分磺脲类药物有外周作用*(Campbell RK.Ann Pharmacother 1998;32:1044-1052) ? 减轻肝脏胰岛素抵抗 ? 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 * 消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%； 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%； 并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。 原发性失效： 指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 继发性失效： 指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。 * 与磺脲类药物结构完全不同 作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好,食物吸收后低血糖发生率较低 可以控制餐后血游离脂酸水平 β细胞选择性较强 单独或与双胍类，?-葡萄糖苷酶抑制剂联合 瑞格列奈可用于肾功能不全患者 * 食物中淀粉、糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的a一葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。 * * 口服和静脉输注葡萄糖后．胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP) 开始分泌．从而促进胰岛素分泌。这个过程被称为肠促胰岛素分泌效应(incretin effect)。肠促胰岛素分泌效 应受损(GIP和GLP-1分泌减少)是导致2型糖尿病发病的一个重要原因。补充外源性GLP-1，很快会被二肽 基肽酶IV(DPP-IV)降解，临床价值不大。目 * * * 虽然GLP-1有这么好的作用，但由于它在体内的半衰期非常短（不到2分钟）、非常容易被降解酶所降解，限制了它临床应用价值。利拉鲁肽的结构变化是在26位氨基酸侧链上增加一个16碳的脂肪酸链，然后在第34位上把一个赖氨酸换成一个精氨酸，这样的结构改变使得这个分子与人GLP-1有97%的同源性。人体本身就存在各种各样的脂肪酸链，包括16碳的脂肪酸链，所以不会产生抗体、影响同源性。精氨酸的位点的改变才会影响同源性，但是利拉鲁肽与人GLP-1的同源性达到97%。这样一个改变可以使它的半衰期达到14小时，也就是说每一天只需注射一次就可以发挥作用。利拉鲁肽在三维一体结构上的这个脂肪酸侧链使得酶不容易接触到，但最终还是可以接触到的，所以它在体内的最终降解也是通过酶降解的。利拉鲁肽没有一个单一的代谢器官，比如说某种药物在肾脏或肝脏排泄时，肝肾功能不全的患者就需谨慎用药。利拉鲁肽最终被酶降解，最终代谢产物像氨基酸代谢产物一样，没有一个独特的代