课件：基于α细胞的糖尿病治疗策略.pptx

关注α细胞---基于α细胞的2型糖尿病治疗策略科室会版本糖尿病的“双激素异常假说”20世纪70年代，Unger等提出胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受损的糖尿病双激素异常假说:每种形式的内源性高血糖都伴随着相对或绝对的高胰高血糖素血症胰岛素缺乏的情况下，如缺乏胰高血糖素，则不会出现内源性高血糖；而当内源性或外源性胰高血糖素存在时，不管此时的胰岛素水平如何，都会迅速出现高血糖近年来，越来越多的研究关注“α细胞、胰高血糖素和糖尿病”Unger RH, et al. Lancet.?1975?Jan 4;1(7897):14-6.胰岛素缺乏高胰高糖素血症2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调?-细胞功能失调?-细胞功能失调?-细胞肥大α/β细胞比例增加?-细胞数量减少–++↑ 葡萄糖↓ 葡萄糖摄取↑ 肝葡萄糖输出Unger RH. Metabolism. 1974;23:581-593.对α细胞在2型糖尿病病理生理机制中的认识胰岛素抵抗胰岛β细胞功能障碍胰高糖素调控机制异常空腹状态下的胰高糖素水平增高口服葡萄糖后胰高糖素释放的失抑制N Engl J Med 1981; 304: 1518–15242型糖尿病患者β细胞量显著降低， α /β细胞比例增加α细胞数量维持不变α /β细胞比例显著增加α细胞(mg)α细胞与β细胞比例非糖尿病患者T2DMβ细胞数量显著减少p0.001非糖尿病患者T2DMβ细胞(mg)非糖尿病患者T2DMHenquin JC, et al. Diabetologia.?2011 Jul;54(7):1720-5.2型糖尿病患者高糖时α细胞葡萄糖敏感性下降T2DMNGTPG50 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0PG50 ：胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度，代表α细胞对葡萄糖的敏感性AGRarg:精氨酸刺激的急性胰高糖素反应Dunning BE,? et al. Diabetologia.?2005?Sep;48(9):1700-13.2型糖尿病患者低糖时α细胞葡萄糖敏感性受损P0.05血浆胰高糖素应答(mg/ml·12h)非糖尿病受试者n=112型糖尿病患者n=13该研究纳入13例非肥胖T2DM患者和年龄-体重相匹配的11例健康志愿者研究开始前一天晚上，糖尿病患者通过闭环胰岛素输注装置静脉输注胰岛素(0.18±0.02mU/kg/min)使血糖维持正常(84-99mg/dl)获得基线血样数据后，两组受试者腹部脐周皮下注射常规胰岛素(0.15U/kg)诱导低血糖， 观察两组受试者血浆胰高糖素的应答Bolli GB et al, J Clin Invest 1984;73:1532-41.胰高糖素不受抑制胰高糖素受抑制50-g 葡萄糖?50-g 葡萄糖50-g 葡萄糖4,500↓↓↓2001215010???3,000???dpm/kg/min1008??1,500506004-60060120180240300360-60060120180240300360360060120180240300时间(min)时间 (min)时间(min)在2型糖尿病抑制胰高糖素减低糖原分解和血糖水平胰高糖素糖原分解§血糖(n= 9)胰高糖素（ng/L）葡萄糖（mmol/L）?组间比较P 0.0001; ?组间比较P 0.001§通过显现的[14C] 葡萄糖评价方案：给予生长抑素和胰岛素以模拟胰高糖素缺乏，然后注入胰高糖素以模拟胰高糖素不受抑制，或延迟2小时以产生暂时的胰高糖素缺乏（胰高糖素受抑制）Shah P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4053–4059 传统降糖药物对α 细胞的可能作用磺脲类药物可一定程度上降低胰高糖素，可能继发于β细胞功能的改善1胰岛素与磺脲类对胰高糖素的作用机制及意义尚不清楚。作用于胰岛α 细胞的药物调控α 细胞的胰高糖素分泌？恢复α 细胞对葡萄糖的反应？1. Diabetes Care 1984 7(Suppl 1): 25–34.http://www.fotosearch.de/bthumb/FDC/FDC105/900296.jpg ??氨基酸胰高糖素+α细胞神经递质？-+/-胰岛素:+葡萄糖:β细胞GLP-1生长抑素: -胰岛素:葡萄糖:++Delta-细胞Egido E.M., et al., 2004, 36:595-600； Heller SR, 1997. Diabetes, 46:785-791； Gros L. et al.,1993.Endocriniology, 133:631-8； D’alesio D.A.,et