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第六章雌激素及抗雌激素类药物 第二节 抗雌激素类药物 抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。 常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂代谢则表现为激动作用。 常用药物： 氯米芬 (clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺 他莫昔芬(tamoxifen ) 雷洛昔芬(raloxifene ) 托瑞米芬(toremifene) 一、来源和化学 他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构(E)化合物则表现为雌激素活性。 托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。 雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ERα、ERβ的亲和力都很大。 氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ERα、ERβ结合。 二、体内过程 口服易吸收，一般在给药后4~8h血药浓度达峰值。 主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。 代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。 三、药理作用 选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用（激动或拮抗）。 ER拮抗作用： 抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)； 对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)； ER激动作用： 刺激子宫内膜生长；（他莫昔芬） 对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬) 对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。 (氯米芬) 四、临床应用 (一)乳腺癌 他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。 (二)骨质疏松 雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎骨骨折率降低50%。 与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 ——生殖内分泌学(第五版)p782 来自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果： 13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者，每5年乳腺癌发病率： 安慰剂组为 47/1000， 他莫西芬组为 23/1000， 相对危险度为0.50。 (三) 促排卵 氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排卵。 (四)改善男性生殖功能 促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功能。 氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3次，将3次的血混合后测定。 结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睾丸酮增加22％-40％。 五、常用药物 氯米芬(clomiphere) 他莫西芬(tamoxifen) 托瑞米粉(toremifen) 雷洛昔芬(laloxifen) 氯米芬 氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯菧酚胺，具有顺式、反式2种同分异构体。 【体内过程】 口服后胃肠道吸收好，在肝中代谢，经胆汁缓慢排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2长，约5~7d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸收少，比顺式Z-异构体消除迅速 【药理作用】 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。 1． 对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。 竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。 在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用； 在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用， GnRH释放增加。 2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。 【临床应用】 治疗无排卵不孕症和男性不育症。 WHO将无排卵妇女分3类: WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低； WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女； WHOⅢ：卵巢早衰。 氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。 【不良反应】 最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。 偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。 【禁忌证】 卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现