总论-代上谢动力学.ppt

Zhou HH PHARMACOLOGY 药理学 药 理 学 总 论General Principles of pharmacology 药理教研室：魏毅 药物代谢动力学 药物主要跨膜方式是自由扩散 多数药物是弱酸性或弱碱性 离子极性高，亲水，不溶于脂，很难通过细胞膜 1．吸收 (Absorption) 从给药部位进入全身循环 给药途径 口服给药 (Oral ingestion) 吸入 (Inhalation) 经皮给药 (Transdermal) 舌下给药（sublingual） 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 药物分布的影响因素 药物与血浆蛋白结合 局部器官血流量 组织细胞结合 pH 和药物离解度 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什么情况 肝药酶 细胞色素P450 （ Cytochrome P450 ，CYP450 ） 肝药酶的特点 1. 专一性低 2. 活性可受药物影响 3.个体差异性 药物代谢相互作用的临床示例 依曲康唑200mg/d与非洛地平5 mg/d合用4天后，引致血压过度降低，心动过速。 肝药酶个体差异性 强代谢型(extensive metabolizer, EM) 慢代谢型(poor metabolizer, PM) 超快代谢型(ultra-rapid metabolizer) 阻断肝肠到循环可以增加还是减少药物的血药浓度 药动学模式图 房 室 模 型 为假设空间，与解剖或生理功能无关 按动力学特点分若干房室，转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统，开放性一室模型和开放性二室模型为常见 消除包括药物代谢和排泄 一级动力学消除（恒比消除） 指血浆药物消除速度与血药浓度成正比 指数衰减曲线 一、半衰期（T1/2） 血浆药物浓度下降一半所需的时间 T1/2=0.693/Ke（Ke为消除速率常数） 一个药物的半衰期是固定的 半衰期的临床应用 通常一个给药间隔是一个半衰期 半衰期短毒性小的药物可加大剂量延长给药间隔 一次给药5个半衰期后药物基本消除 多次用药的稳态血浆浓度 恒时恒量给药 ５个半衰期后可达稳态血药浓度 多次给药时的稳态血浆浓度 平均稳态血药浓度 不是稳态时Css.max和Cssmin 的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间 平均稳态血药浓度 波动度 峰浓度和谷浓度之间的距离 2（Css.max- Cssmin ）/ Css.max+ Cssmin 图2-13 比较A、B和C的生物利用度 负荷剂量 loading dose 首剂加倍是有效、安全、快速的给药方法 连续恒速给药时的时量曲线 缩短给药时间（恒量给药）会增加血药浓度吗？ 24h吸烟者血浆中烟碱浓度的变化 胃肠道 肝脏 心脏 靶器官 肝脏 肾脏 其它 第 四 节 药物消除动力学 Elimination kinetics ①乙醇 ②阿司匹林 ③苯妥英 零级动力学消除 （恒量消除） 第 五 节 体内药物的药量-时间关系 Relation between drug concertration and time 时间（小时） 血浆浓度（mg/L） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） AUC 曲线下面积 Area under curve 药-时曲线模式图 Slope(斜率) = -Ke/2.303 时间（h） 血浆药物浓度 血浆药物浓度 第 六 节 药代动力学重要参数 Important concept 给药剂量 初始浓度 肝肾功能 稳态浓度（steady-state concentration，Css） C T（ t2/1） 1 2 3 4 5 6 Css.max Css.min Css C T（ t2/1） 1 2 3 4 5 6 Css.max Css.min 如何减少波动度 三、表观分布容积 (Apparent volume of distribution，Vd ) 70kg 46L 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 反映药物在体内的分布 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 体内药物总量/血浆药物浓度 ②相对生物利用度 四、生物利用度(Bioavailability) （2）吸收速度 F = ? 100% AUC血管外 AUC静注 （1）吸收多少 比较 Tmax ①绝对生物利用度 生物