基于分子的相似性的药物设计.ppt

连接 不改变酰胺键的反式构型。 α碳- N连接： * 不改变酰胺键的反式构型，内酰胺环上可以稠合其它环。 * 肽键的等排变换： 键角变化、基团性质变化…..可对氨基酰化。 逆向键保持了元几何构型。 非天然肽，不被肽酶识别，提高稳定性。 反式结构模拟了构型、键长、键角； 但基团性质变化较大。 * 世界上目前已发现500多个环肽，我国发现110多个，占23% 。中科院昆明植物研究所周俊院士研究团组一共发现79个，占全国的72% ，世界的17% 。 环肽化合物由于缺少极化的C端和N端，因此更易透过生物膜，不易被体内的酶降解，从而达到更高的生物利用度。同时，环化大大降低了化合物骨架构型的扭曲性，异型构象较少，使人们更易知晓这些活性分子在与受体结合时的空间三维结构。 因此，环肽的研究具有探究药物作用机制和新药开 发方面的双重意义。 张奕华等，药学进展, 2008, 32（l0）, 440. * 新发现的天然环肽： Bioorg. Med. Chem.，2002，10(6)：1973-1978. 海洋蓝藻细菌中分离得到的二十五元环的环酯肽。对鼻咽癌KB细胞和腺癌LoVo细胞具有很强的抑制活性(IC50值分别为0．52和0．36 nmol／L)，被认为是从这种蓝藻菌的二级代谢产物中分离得到的细胞毒性最大的化合物。 Apratoxins A 甲基络氨酸 甲基丙氨酸 甲基异亮氨酸 脯氨酸 半胱氨酸修饰片段 * FR23522 从枝顶孢霉属内生菌发酵液中分离出的一个环四肽化合物。，对关节炎有一定疗效，并能抑制异体心脏移植的抗排斥反应，且细胞毒性较低，因此也有可能被开发成免疫抑制药。 异亮氨酸 J. Antibiot，2003，56(2)：72-79. * 10. 优势结构 分子相似性 药效团： 相同机理的不同化学实体的相似性活性功能基及其分布。 优势结构：不同机理的不同化学实体的相似性骨架。 药效团和优势结构互为依存、不可或缺。 * 1）苯并氮卓 艹 地西泮 GABA受体激动剂 抗焦虑药 devazepide 缩胆囊素受体激动剂 神经性疼痛 L-365260 胃泌素和脑CCK受体双重拮抗剂 胃病和抗焦虑 KC-12615 内皮转化酶和中性内切酶双重拮抗剂 冠心病 * 立索泮 5HT1受体和cAMP磷酸二酯酶双重拮抗剂 抗焦虑药物 Conivapatan 血管加压素V1、V2拮抗剂 心力衰竭 * 芳基的一般作用：疏水性、同羟基、正电荷的作用 联苯基药物占已上市药物的4.6% 结构特点：适宜的刚性 2)联苯基 * BMS-193884 内皮素受体拮抗剂 降压药物 BMS-207940 内皮素受体拮抗剂 降压药物 * 艾伯沙坦 血管紧张素II受体拮抗剂 降压药物 L-692429 生长激素促分泌剂受体激动剂 生长激素缺乏症 * 3）二苯甲基 左西替利嗪 H1受体阻断剂 司他斯汀 H1受体阻断剂 抗过敏 teciptialine 肾上腺能拮抗剂 抑郁症 莫达芬尼 肾上腺能激动剂 老年痴呆 * FK-584 胆碱酯酶抑制剂 尿失禁 * 本章结语： 分子相似性原理是药物设计的基本思想之一，其特征是在受体结构和先导药物的作用方式完全未知的情况下，进行功能基或药效团的变换操作。 分子相似性原理是各种经验和方法的集成；包含了热力学分析….. 。 * 等排变换的操作决策-Topliss决策树 1）生物电子等排操作对生物活性影响的不确定性：活性可能提 高、降低或者反转 2）解决方法1：尽可能多的等排操作以提供足够的构效信息。 但需要很大的工作量 3）解决方法2：用理性的等排操作，尽可能少的工作量来获得 足够的构效信息。 4）决策基础：基团的变换隐含着电性、疏水性、立体性、分子 形状的变化，系统的、有序的改变基团的某种性质会导致活性的 变化，根据这种变化再决定下一批化合物的设计。是一种摸着石 头过河的方法。 * 基团的电性及疏水效应 常见基团的疏水性及电性：+π效应：正的疏水效应；+σ效应：吸电子效应。 H F Cl Br I Me Et Bu OMe NO2 COOMe CF3 OCF3 COOH CH3CO CN CH3SO2 SO2NH2 OH NH2 NMe2 * 芳环4-H变成4-Cl后：活性增强 Ar-H 4-Cl 3,4-Cl2 3,4-Cl2 3,4-Cl2 4-CF3[Br,I] 2,4-Cl2 4-NO2 3-CF3,4-Cl 3,4-(CF3) 2 3-CF3,4-NO2 活性增强可能是因为Cl的+π或+σ效应 可进一步增强+π+σ效应 增强 相当 减弱 进一步增强 增强 可能3位立体上不利； 或者+π或+σ超过最适值 用这些基团调节+π或+σ值 3位变为2位考察位置影响， π或σ值与3位接近 硝基电负性变化比疏水性显著，如果强于