雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展.docVIP

雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展 李靖华1) 王晓春2) 杨季红1) (1.河北大学附属医院普外科，2.河北大学附属医院肿瘤外科，河北 保定 071000) 【关键词】乳腺癌， 雄激素受体， 综述 乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，多项研究认为其发病率的增加与长期暴露在较高的性激素，特别是雌激素的环境下有关，因此大量研究集中于雌、孕激素受体。到目前为止，研究显示雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）可作为乳腺癌的独立预后因子，针对ER、PR的治疗也成为乳腺癌的一线内分泌治疗方案。然而女性体内不光有雌激素，还有雄激素，特别是绝经后妇女，雌激素大量减少，而雄激素水平没有明显变化[1]，或者仅有少量下降[2]。通过研究现一般认为雄激素能够起到促进乳腺癌形成和加速其发展的作用。而雄激素一般与靶器官上的雄激素受体（AR）结合后方能发挥其作用[3]，那么雄激素受体（AR）在女性乳腺癌中表达情况如何、其对乳腺癌的发生、发展有何作用以及它对乳腺癌的预后价值如何、是否可以作为新的内分泌治疗依据目前还研究较少。本文将雄激素受体与乳腺癌关系的最新进展综述如下。 雄激素受体简介： AR属于核受体超家族成员，主要存在于靶细胞的核内。核受体超家族包括类固醇受体、甲状腺受体、前列腺素类受体、1-25二羟基—维生素D3受体等，雄激素受体是类固醇受体中的一种。Thomton等[4]通过研究表明，ER是肾上腺受体和类固醇受体的祖先， PR起源于ER的复制与分化，而AR来源于PR 的复制。人AR基因定位于X染色体长臂（Xq11-12），含有8个外显子和7个内含子，全长约90kb，编码918个氨基酸。AR有4个功能结构域，分别是低保守的氨基端结构域、高保守的DNA结合结构域、铰链区与高保守的羧基端配体结合结构域，不同的结构域有不同的功能[5]。AR调节转录活化主要是通过氨基端和羧基端两个结构域来完成的。AR在人体内的表达非常广泛。Takeda[6]对人的AR的表达模式进行研究结果显示：雌雄性生殖器官、肝脏、肾上腺、肾脏、心脏、骨骼肌、平滑肌、垂体前叶、前列腺、脑组织中均有AR的表达，其中雌雄性生殖器官的表达量最高。AR在不同组织中表达水平不同，即使同一组织，处于不同发育阶段或在病理状态下，其表达水平也不一致[7]。雄激素作为AR的配体，是调节AR表达水平的主要因素之一。在LNCaP、 T47D、MDA453等细胞系中，雄激素下调AR的mRNA转录水平的同时，可以上调AR蛋白表达水平，但亦有报道，成骨细胞系SaOS-2和U-2OS中，雄激素可以促进AR转录并延长其半衰期，从而上调ARmRNA的表达[8-9]。关于雄激素对AR蛋白表达水平的影响也有不同报道，如雄激素可以增加AR蛋白含量，或改变AR转录后修饰，或增加AR蛋白的稳定性，最近有作者报道，雄激素对AR的调节有双重性，在血小板和HEL巨核细胞系中，低浓度睾酮（1-10nmol/L）可以上调AR表达，而浓度达100nmol/L时则有下调AR作用[10]。由此可见，雄激素可以从多个层面、多个水平对其受体进行调节，且这种调节作用具有组织和/或细胞特异性。 雄激素受体与乳腺癌关系的研究 1、乳腺癌代表了一群异质性肿瘤，其生物学行为、转归、对治疗的反应都与其它肿瘤不同。对这些肿瘤的生物学行为进行预测并保证足够的治疗会改善病人的转归。近来，对于生物学指标之一的AR在乳腺癌中表达情况的研究逐渐增多，在诱导鼠乳腺癌生成的研究中发现AR在原发瘤和继发瘤中都是最常见的类固醇受体[11]。据不同的研究者，AR在乳腺癌中的表达率从35%[12]到90%[ 11]，与ER或PR的表达相当甚至高于这两者[13-14]。 2、雄激素受体（AR）在乳腺癌中的表达情况 现研究表明，AR在乳腺癌中的表达情况多表现为：肿瘤体积小的阳性率高；淋巴结无转移的阳性率高；组织学分级低的阳性率高；ER、PR阳性的阳性率高等等。可能预示着在肿瘤发现越早、恶性程度越低的情况下AR的表达阳性率就越高。Ogawa[15]等应用免疫化法检测227例原发性乳腺癌中AR的表达，发现越小的肿瘤AR阳性率越高（p=0.045），淋巴结无转移的肿瘤阳性率越高（p=0.045），组织分级低的阳性率越高（p=0.0001）。Ogawa还同时检测了ER、PR的表达，经检测发现AR与ER 和PR均相关（p=0.027，p=0.016）。Monifar[16]应用抗AR单克隆抗体对乳腺癌标本进行检测发现：绝大多数的 = 1 \* ROMAN I级肿瘤表现为AR阳性（90%的 = 1 \* ROMAN I级侵袭性癌和