复治抗结核新方案大鼠体内药动学研究内科学呼吸系病专业论文.docxVIP

三、联合给药组实验结果 三、联合给药组实验结果 ． 一53． 四、单药组与联合用药组的比较 ．．56． 讨{仑 ．6l一 全文总结 ．．．71- 综述 ．．73． 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 ．．82． 致谢 ．一84． 万方数据 复治抗结核新方案大鼠体内药动学研究于茼要 复治抗结核新方案大鼠体内药动学研究 于茼要 近年来随着耐多药结核(MDR．TB)和广泛耐多药结核(xDR-TB)的日益增 多，结核病(TB)依然严重危害人类的健康。由于复治肺结核患者的复杂性和难治 性，、已经成为我国MDR．TB和XDR-TB的主要产出人群。目前对于结核病的治疗常 采用多药联合长期治疗，以利于增强疗效同时预防耐药结核发生。特别对于MDR- TB和XDR—TB患者，通常需要五种或五种以上药物联合治疗。但是由于不同抗结 核药物间相互作用(DDI)等因素会影响药物的药动学和药效学改变，因此对于抗 结核药物进行治疗药物监测(Ⅱ)M)显得异常重要。 由莫西沙星(M)、利福布汀(胁)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺 (PZA)和帕司烟肼(Dip)组成的复治抗结核新方案在临床尚未广泛应用，且其药 代动力学也未见报道。本文分别采用眼眶取血和微透析(MD)技术，结合高效液 相色谱紫外检测法(HPLC．UV)和液质联用法(HPLC．MS)法，较为全面的研究 复治抗结核新方案中Mfx、Rib、EMB、PZA和Dip在SD大鼠血浆和肺组织中的药 代动力学特征，为临床使用该复治抗结核新方案提供参考数据和理论依据。 一、复治抗结核新方案大鼠血浆药动学研究 本章采用眼眶取血方法结合HPLC—UV和HPLC—MS法采集并测定正常SD大鼠 血浆中经灌胃复治抗结核新方案后各药物浓度，并与单独给药时各药物血浆浓度进 行比较，探索药动学变化特点，为临床合理使用新方案提供参考数据和理论依据。 M、PZA和Dip采用HPLC—uV测定，Rib和EMB采用HPLC．MS法测定。 18只SD大鼠随机分为6组：Mfx(40mg／kg)、Rfb(30mg／kg)、EMB (90mg／kg)、PZA(150mg／kg)和Dip(120mg／kg)单独给药组，以及五药联合给 药组(给药剂量同单独给药组)，比较联合给药与单独给药后五种药物的药动学差 异。 各自药物在测定的线性范围内关系良好；提取回收率及日内、日间精密度均符 合方法学测定要求。结果发现与单药相比，联合用药后，五种药物药代动力学参数 均发生了明显变化(P0．05)，利福布汀AUCo-t降低14．29％，t1尼由 (14．62+1．90)h延长为(18．39-a：1．19)h；莫西沙星和吡嗪酰胺的AUCo-l、c。。和 tl，2均增加；乙胺丁醇AUCo．t由(12．32+1．61)mg·L～·h．1降低为(8．13+0．68)mg·L‘ 1·h一，C。ax降低65．46％；帕司烟肼中对氨基水杨酸的AUCo．。降低42．93％，c。ax由 (81．02+2．31)mg·L。1降低为(44．094-4．74)mg／L；帕司烟肼中异烟肼AUC0．t降低 39．53％。 万方数据 第二军医大学硕士学位论文本实验发现复治抗结核新方案五药联合使用时的血浆药代动力学参数较各药物 第二军医大学硕士学位论文 本实验发现复治抗结核新方案五药联合使用时的血浆药代动力学参数较各药物 单独给药时均有不同程度的改变，但是结合药效学分析，联合用药时各药物均达到 了对MTB治疗有效的药动学参数，莫西沙星和吡嗪酰胺比其各自单独给药时的峰 浓度更高，在保证疗效的同时需要注意观察其药物相关不良反应，必要时适当调整 给药剂量。帕司烟肼、利福布汀、乙胺丁醇吸收虽有不同程度的下降，但均高于各 药物对于MTB的最低抑菌浓度，提示能在确保对MTB有效情况下可减少相关毒副 反应发生。 二、复治抗结核新方案大鼠肺组织药动学研究 本章采用MD技术结合HPLC．MS采集并测定复治抗结核新方案中五种药物在 正常SD大鼠肺组织的药物浓度，并与各自药物单独给药时肺部药物浓度进行比 较，探索药动学变化特点，为临床合理使用新方案提供肺组织药代动力学依据。 M＆、PZA、Dip、Rib和EMB均采用HPLC—MS法测定。分组与第一章相同， 18只SD大鼠随机分为6组，Mfx、Rib、EMB、PZA和Dip五个单独给药组分别给 药40、30、90、150和120 mg／kg，五药联合给药组，给药剂量同单独给药组。统计 学分析比较联合给药与单独给药后五种药物在肺组织中的药动学差异。 各自药物在测定的线性范围内关系良好；提取回收率及日内、日间精密度均符 合方法学测定要求。联合用药与单药组相比，五个药物药代动力学参数发生了明显 变化(P0．05)，莫西沙星AUCo。增加79．62％；利福布汀