二元结构青藤碱衍生物的制备及其抗神经炎症活性研究制药工程专业论文.docxVIP

分类号 分类号 R914．5 U D C 547 编号!Q至仝皇圣!至!墨QQ2 @江艨大擎 专业学位硕士学位论文 二元结构青藤碱衍生物的制备 及其抗神经炎症活性研究 Synthesis and Anti·-neuroinflammatory Effect of Dual．．structure Sinomenine Derivatives 指导教师 汤建 副教授 作者姓名 姜壹保 申请学位级别 亟± 学科(专业) 制药王猩 论文提交日期 2Q15：垒：22 论文答辩日期 2Q!§：鱼：窆 学位授予单位和日期 江苏太堂2Q!主：鱼 答辩委员会主席王L全盘 评阅人 万方数据 独创性声明本人郑重声明：所旱交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得 独创性声明 本人郑重声明：所旱交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得 的成果。除文中己注明引用的内容以外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写 过的作品成果，也不包含为获得江苏大学或其他教育机构的学位或证∞而使用过的材料。对 本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声 明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 2 o 15年5玛|SB 万方数据 学位论文版权使用授权书江苏大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社有权保留本 学位论文版权使用授权书 江苏大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社有权保留本 人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的 内容和纸质论文的内容相一致，允许论文被查阅和借阅，同时授权中国科学技术信息研究所将本论文编入 《中国学位论文全文数据库》并向社会提供查询，授权中国学术期刊(光盘版)电子杂志社将本论文编入 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》并向社会提供查询。论文的公布(包括刊登)授权江苏大学研究 生院办理。 本学位论文属于不保密团。 学位论文作者签名： ．伽|5≈i{)日培日 ≥州年b目t≤日 万方数据 江苏大学硕士学位论文摘 江苏大学硕士学位论文 摘 要 从天然产物中寻找活性先导化合物，对其进行结构修饰，以提高化合物的活 性和降低毒性是目前研制新药的一条重要途径。青藤碱(sinomenine，Sino)足从植 物青风藤中分离得到的异喹啉类生物碱，具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律 失常等多种活性。近年来关于神经炎症与神经性退行性疾病关系的研究日益受到 重视，研究发现脑内的免疫炎症反应是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)等 神经退行性疾病的一个重要发病因素。青藤碱和咖啡酸苯乙酯(cAPE)对NF．KB 信号通路都具有显著抑制作用。因此我们综合青藤碱和CAPE的结构特点，设计 兼有CAPE结构片段的二元结构青藤碱衍生物。并测定了衍生物在BV-2细胞模 型上的抗神经炎症活性及对端粒酶的激活作用，为进一步合成新的青藤碱衍生物 及活性研究奠定了基础。本研究的主要内容和结论如下： 1．通过Heck反应将多种取代基引入青藤碱母核及其类似物上，制备了12 个新的二元结构青藤碱衍生物。 通过硼氢化钠还原和H2／Pd—C还原，对青藤碱C环进行结构修饰，制备了 S．2、S．3及S-4二个青藤碱结构类似物。再采用高选择性的N．碘代丁二酰亚胺 (NIS)作为卤化试剂，与青藤碱及其结构类似物进行卤化反应，制备出4个l一 碘代衍生物(1c、2c、3c和4c)。最后通过Heck反应制备出12个二元结构的青 藤碱衍生物。采用核磁及质谱等方法确证了目标化合物结构。 2．目标化合物的体外抗炎活性评价。 采用LPS刺激BV-2小胶质细胞建立抗神经炎症细胞模型，考查12个二元 结构青藤碱衍生物的抗神经炎症活性。采用MTT法测定二元结构青藤碱衍生物 对BV-2细胞活性的影响，选出5个细胞存活率较大的化合物：H1-4，H2．4， H1．3，H2．3和H3．4，其细胞存活率(药物浓度5“M)分别为93．4％、87．7％、 80．2％、80．5％和94．0％；通过硝酸还原酶法检测其对BV-2产生NO的抑制作 用，优选两个衍生物H14和H2-4，其对BV一2释放NO能力有显著的抑制作用， 抑制率分别为61．6％和53．7％；测定二元结构青藤碱衍生物抑制NF．KB活性作 用，发现衍生物H1．3和H1．4具有显著的抑制NF一1cB活性作用，抑制率分别为 71．2％和75．1％。TRAP实验中，发现衍生物H1．4对293T细胞中的端粒酶具有 万方数据 二元结构青藤碱衍生物的制备及其抗神经炎症活性研究 二元结构青藤碱衍生物的制