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XX大学 毕业论文 MAOA、TPH基因与精神分裂症和抑郁症 姓 名： 2014年6月25日 作者：王从辉右玉中吕路线 【关键词】 单胺氧化酶A；色氨酸轻化酶；基因多态性；精神分裂症；抑郁 症 【关键词】单胺氧化酶A；色氨酸轻化酶；基因多态性；精神分裂症； 抑郁症 精神病的家系调查、李牛子调查及遗传流行病学调查资料表明，某些精神 病，如：阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)＞精神分裂症、躁郁性精神病 等冇明显的家族聚集性，说明遗传因素在发病中起一定作用。生化研究表明，神 经递质，尤其是单胺递质、递质转运体、受体的研究，在阐明精神疾病中起到相 当明显的作用，5疑色胺(5HT)是体内重要的神经递质，与多种精神疾病的发 病密切相关，色氨酸瓮化晦(TPH)、单胺氧化晦A (MAO A)是5HT合成及代 谢的关键酶，相应的基因与精神疾病的关系受到国内外研究者的关注，本文就 MAOA、TPH基因与精神疾病的关系做一综述。 1基因结构及多态性 调控MAOA合成的基因位于X染色体短臂Xp 11.23?11.4 ±, 1991年， 利用单胺氧化酶A和B的cDNA特异片段，从X染色体基因文库屮分离出长约 60 kb的单胺氧化酶A和B的基因［1］,这两个基因都有15个外显了，而且它 们的内含子外显子组织也完全一致。Hotamisligil等［2］在1991年曾在MAOA 编码区发现了 EcoRV、Fnu4H I 切位点多态性，在5,端非编码区发现了 Msp I酶切位点多态性，作者认为MAOA基因部分通过非编码、调控成分决定酶活性。 Balck等［3］报道了 MAOA第一内含子(GT)重复序列多态性，而Hinds等［4］ 报道了 MAOAVNTR重复序列多态性。Tivol等［5］对MAOA的15个外显了利 用RTPCR. SSCP、直接测序列等方法进行了分析，在编码区发现5个突变位点, 除了 Hotamisligil等报道的EcoRV、Fnu4H I酶切位点多态性外，还有A/435/C、 T/941/G、A/1076/T及A/1609/G四种多态性位点。TPH基因定位于11号染色体 短臂14?15.3区(llpl4?pl5.3)约?29kb,至少包括11个外显子，一个亍端非 转录区。在内含子7屮存在两种多态性，即在779和218位核营酸处出现A/C 置换，而且这两种多态性呈不平衡紧密连锁，这些多态性不能改变氨基酸序列， 但曲于其位置在GATA转录因子结合点，因而可能会影响TPH基因的转录。在 TPH启动区有4种常见的变异,包括A6526G、G5806T、T7180G、C7065T。另 外，PadoniGiaeobino等人［6］系统筛查了 TPH基因组序列，确定并证实了启动 子区威的4个变异并定位了 6个新的序列变异，2个位于内含子lb, 1个位于外 显了 lc, 1个位于内含了 8, 1个位于内含了 9及3,端的微卫星区，即外显了 11 下游5687 bp处。并发现启动区域的4个变异完全不平衡连锁，并且与常见的内 含子7、8、9屮的等位基因呈部分不平衡连锁。通过检测歹端区或微卫星区屮的 10个不同的等位基因，发现等位基因194与内含子7、8、9中多态性的单倍型 ATC部分不平衡连锁。迄今为止关于TPH基因的研究大多聚集于其非编码区的 变异，尤其是在3,端非编码区，启动了区域及内含了 7, 8, 9上。 1」精神分裂症 口前，有许多研究表明，精神分裂症是一个病因未明的 多基因遗传病，已筛选多个候选基因。其中，MAOA基因与精神分裂症的关系 受到许多学者的关注，捉出MAOA基因变异与精神分裂症冇关的假设。国内周 儒伦等在全国8个城市10个单位协作组对73组精神分裂症患病同胞进行基因型 配对分析,结果在一定程度上支持精神分裂症基因位于性染色体假常染色体区域 的假说。胡宪章等［7］对42个有2名以上符合ICD10精神分裂症诊断标准， 父母健在而且不都有精神分裂症病史的汉族家系进行MAOA基因多态性检测, 结果发现MAOA等位基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同 胞组Z间无差异，但存在性别差异。A2等位基因具有传递不平衡性。A2/A2基因 型与妄想、思维障碍和情感障碍关系密切，支持精神分裂症基因位于假性常染色 体的假说。江三多等［8］采用聚合酶链反应和微卫星DNA重复序列多态性技 术，对上海地区82例精神分裂症患者和88名健康者作了 MAOA(CA)n和 MAOB(GT)n两种微卫星DNA的多态性分析，结果发现MAOA(CA)n基因座的 等位基因与精神分裂症无关联。Coron对法国散发精神分裂症和非血亲正常对照 的研究也没有发现这种EcoRV多态性差异，认为MAOA与精神分裂症无关联 ［9］。Jonsson等人［10］