基于DNA甲基化途径叶酸对阿尔茨海默病患者的干预研究-公共卫生与预防医学专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有 关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。 本论文属于 保密 ，在 年解密后适用本授权书 不保密 。 （请在相对应的方框内打“√”） 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 导 师 签 名 ： 日期： 年 月 日 天津医科大学博士学位论文 天津医科大学博士学位论文 中文摘要 目的 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种年龄相关的神经退行性疾病， 临床特征主要是记忆损失和认知障碍。其主要的病理特征包括细胞外淀粉样蛋 白（amyloid-β peptide，Aβ）蓄积形成的老年斑（senile plaques，SP），细胞内高 磷酸化 tau 蛋白蓄积形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。异常 的 DNA 甲基化可能增加 Aβ 的沉积，改变 tau 蛋白磷酸化水平。叶酸作为甲基 供体，参与 DNA 甲基化过程。该研究通过观察叶酸干预 AD 患者外周血中蛋氨 酸循环产物和炎性因子的蛋白表达，以及相关基因的 mRNA 表达水平，探讨叶 酸对 AD 患者的作用效果，以及叶酸基于 DNA 甲基化途径对 AD 患者的作用机 制，为 AD 患者的治疗提供临床依据，开辟新思路。 方法 采用病例对照研究和叶酸干预 AD 患者研究，来探讨叶酸基于 DNA 甲基化 途径对 AD 的作用效果。病例对照研究的全部研究对象来自 12 年 11 月至 2013 年 11 月期间天津市环湖医院痴呆门诊。按年龄±3 岁、性别相同，病例组和对照 组 1:1 配比，最终纳入 AD 患者和正常认知功能者各 115 例。运用化学发光法检 测外周血叶酸和维生素 B12 水平，运用高效液相法（high performance liquid chromatography，HPLC）分析外周血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。 干预研究的全部研究对象来自 2013 年 11 月至 2014 年 10 月期间天津环湖医 院痴呆门诊。根据纳入排除标准，最终纳入 AD 患者叶酸干预组 61 例和 AD 患 者对照组 60 例。入组对象均接受乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）常规治疗，试验组再给予叶酸 1.25mg/d，持续时间是 6 个月， 基线和 6 月后的监测内容包括简易精神状态量表（mini-mental state examination， MMSE）、日常生活活动能力量表（activity of daily living，ADL）、外周血叶酸、 维生素 B12、Hcy、S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）、S-腺苷同型 半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）、Aβ40、Aβ42、白介素 6（interleukin6， IL6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNFα），以及淀粉样前体蛋白 -mRNA （ amyloid precursor protein-mRNA ， APP-mRNA ）、 早 老 素 1-mRNA （presenilin1-mRNA，PS1-mRNA）、PS2-mRNA、DNA 甲基转移酶 1-mRNA（DNA methyltransferase1-mRNA，DNMT1-mRNA）、DNMT3a-mRNA、DNMT3b-mRNA、 I IL6-mRNA 和 TNFα-mRNA 表达。 结果 AD 人群病例对照研究结果显示，AD 患者的血清叶酸浓度（5.65ng/ml）低 于对照组（8.00ng/ml，P=0.000）；AD 患者的血清维生素 B12 浓度（405.00pg/ml） 低于对照组（603.00pg/ml，P=0.000）；AD 患者的血浆 Hcy 浓度（16.27μmol/L） 高于对照组（9.69μmol/L，P=0.000）。二元 logistic 回归分析显示，血清叶酸可 能是 AD 的保护因素 （adjusted OR: 0