假性甲状旁腺功能减退症的临床及遗传学研究-内科学(内分泌与代谢)专业论文.docxVIP

目 录 缩略词表 ……………………………………………………………1 中文摘要 ……………………………………………………………2 英文摘要 ……………………………………………………………4 前 言 ……………………………………………………………6 材料与方法 ……………………………………………………………7 结 果 …………………………………………………………10 讨 论 …………………………………………………………16 结 论 …………………………………………………………21 参考文献 …………………………………………………………22 致 谢 …………………………………………………………25 综 述 …………………………………………………………26 PAGE PAGE 10 缩略语中英文对照表 缩略语 英文全称 中文全称 PHP pseudohypoparathyroidism 假性甲状旁腺功能减退症 PTH parathyroid hormone 甲状旁腺激素 G 蛋白 guanine nucleotide-binding protein 鸟苷酸结合蛋白 Gsα stimulatory G protein alpha-subunit 刺激性G 蛋白α 亚基 GNAS1 stimulatory G protein alpha- 刺激性G 蛋白α 亚单位基因 AHO subunitgeneAlbright’s hereditary 遗传性骨营养不良症 STX16 osteodystrophy Albright syntaxin-16 突触融合蛋白-16 NESP novel erythropoiesis stimulating protein 新红细胞生成刺激因子 PKA protein kinase A 蛋白激酶A AC adenylate cyclase 腺苷酸环化酶 DMRs differentially me thylated regions 差异甲基化区域 假性甲状旁腺功能减退症的临床及遗传学研究 摘 要 背景和目的 假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的遗传性疾病，且临床表现形式多样， 一般临床医生对此病了解比较少，故易误诊。了解假性甲状旁腺功能减退症的病 机病理、分子遗传学特点，探讨其诊断、临床表现及治疗，提高对该病的认识， 以减少误诊。 方法 回顾性分析1例经临床、生化、分子遗传学证实的病例，包括动态监测其血 红蛋白、生化、激素水平，对GNASl基因1-13号外显子及该基因三个DMRs区域甲 基化状态进行突变检测，并文献复习。 结果 1．患者病程中血钙、PTH波动明显，有自发正常化可能。 2. 存在部分AHO表现，如身材矮小，发育迟缓，短指症，X线示第4,5掌骨不 均匀变短，掌骨头端较宽，有特异性。但无异位钙化及智力发育障碍，故为部分 AHO畸形。 3.患者同时存在腹泻、贫血，心衰，肺动脉高压，支气管扩张，腰椎裂腰椎 骶化等多器官发育异常，合并多发性内分泌功能障碍（高PTH，高促性腺素性功 能减退,高促肾上腺皮质激素并肾上腺发育不全） 4.该患者的GNASl基因1至13号外显子上均未发现突变，但其启动子IA区甲基 化缺失，而NESP55和XLa两个DMR区域，不存在异常甲基化，表现为正常印记。 结论 1. 假性甲旁减临床上易误诊为其他疾病，如侏儒症、佝偻病、癫痫、甲状 旁腺功能减退症、Fahr’s病等，但根据生化检查低血钙、高血磷，高PTH和X线 特异表现可以确诊，必要时行PTH实验协助分型。但因血钙、PTH有自发正常化可 能，遇见高度怀疑的病人时，应多次进行相关实验室检测。 2. 具有AHO畸形的PHP患者不一定存在GNASl基因1-13号外显子的突变，也就 是说存在1A区甲基化缺失的PHPIb型患者也可能出现AHO畸形。 3.因为G蛋白α亚基活性降低，而G蛋白在体内分布广泛，PHP患者可以存在 多种激素（甲状旁腺素、促性腺激素、促肾上腺皮质激素）抵抗，很多器官功能 都是通过cAMP介导，故可伴有多器官受累，如骨骼发育异常（腰椎裂，腰椎骶化）， 贫血，心力衰竭、肺动脉高压、肺大泡、支气管扩张等。提示Ib型的患者中，同 样可能存在Gsa活性的减低。 4. 患者在典型低血钙症状发生之前就己经存在PTH的抵抗，一般检查易忽 略，故当幼儿患者存在发育生长迟缓、并贫血、腹泻、多器官发育时，需考虑PHP 可能。 【关键词】假性甲状旁腺功能减退症，GNASl基因，钙/磷，回顾性分析，甲基化 特异性聚合酶链反应 Pseudo hypoparathyroidism : clinical and genetic study Background and Objective Ps