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河北医科大学
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研糊繇甬极撇名嘴膨
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中文摘要
中文摘要 问尼索地平胃内漂浮型缓释片的研制 摘 要
目的:间尼索地平(m.Nisoldipine,m.Nis)是河北医科大学 药学院首次合成的国家一类新药,属于二氢吡啶类钙离子拮 抗剂,为尼索地平的同分异构体。主要药理作用在于抑制钙 离子进入可兴奋细胞,选择性地引起外周血管和冠脉血管的 扩张,对心肌收缩力和心脏传导系统均无影响。主要用于治 疗冠心病、心绞痛、高血压和慢性充血性心力衰竭及心源性 休克。药理实验表明:间尼索地平的光稳定性增强,且具有 长效、速效、强效的特点。根据该药物的处方前研究表明, 其在酸性条件下稳定,将其制成胃内漂浮型缓释片,以增加 药物吸收,稳定血药浓度,降低毒副反应和提高生物利用度, 为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。
方法:在大量文献资料和预实验的基础上,以不同比例 的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇一6000(PEG.6000)与间尼 索地平制成固体分散体(m.Nis—SD),并采用差示扫描量热法 (DSC)验证固体分散体的形成。确定采用羟丙甲基纤维素 (HPMC)为亲水凝胶骨架,加入助漂剂十八醇(C18H380),发 泡剂碳酸氢钠(NaHC03)和(m-Nis.SD)以不同条件制备胃内 漂浮型缓释片,考虑片剂漂浮性能的同时,进行影响药物释 放速率的单因素考察,确定影响胃内漂浮型制剂中药物释放 的主要因素为工艺因素(片剂硬度,干法和湿法,粘合剂)和 上述几种处方因素。选取合适的制备工艺,以HPMC,聚乙 二醇.6000,十八醇,碳酸氢钠进行四因素三水平的正交设计,
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综合评价片剂释放度和漂浮性能,通过极差分析,确定优化 处方组成。
间尼索地平胃内漂浮型缓释片的释放度测定方法,根据 2005年版《中国药典》二部附录XD释放度测定法第一法要
求,以250ml 0.1%十六烷基三甲基溴化铵的HCL溶液
(9---,1 000)为释放介质,转速为1 00r·min~,温度(37+0.5)℃, 分别在2,4,6,8,10,12h取样5ml,滤过,随即补充等 温等体积的空白介质,取续滤液,照分光光度法在237nm波 长下测定吸光度A值,根据标准曲线方程计算药物浓度,求 得间尼索地平胃内漂浮型缓释片的累积释放百分率,同法考 察自制间尼索地平普通片的溶出度。以优化处方制备三批胃 内漂浮型缓释片,进行含量测定和释放度试验,考察制备工 艺稳定性,并将释放度数据分别用Higuchi模型,零级方程 和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内漂浮型缓释
片(m-Nis。HBS)进行高温、高湿度和强光照射下的稳定性考 察,以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、 三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累积释放百分率, 考察其稳定性。
漂浮性能考察:于(37+0.5)℃的人工胃液中,采用搅拌 桨转速为100r·minl,模拟胃的蠕动,考察自制的间尼索地 平胃内漂浮型缓释片的形态变化,起漂时间和持漂时间,并 同法考察间尼索地平普通片的漂浮性能作对比。
体内释药特性的研究以Beagle犬为实验动物,6只分两 组(每组3只)研究m.Nis.HBS和对照普通速释片的体内药物 动力学过程,给药后于不同时间点经Beagle犬股静脉取血 样,经过预处理后,采用简便、快速、灵敏的高效液相色谱
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中文摘要
法,测定血浆中间尼索地平的浓度。测定结果用3p97药代 动力学程序进行处理,模拟药.时曲线,并计算各项药代动力 学参数。以Tm觚、Cm觚和AUC为指标,综合评价m-Nis.HBS 和m-Nis普通片的相对生物利用度。同时以m.Nis.HBS不同 时间的体外释放百分率F,对其相应时间的体内吸收分数Fa 进行回归,求回归直线方程和相关系数,考察m.Nis—HBS的 体外释放与体
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