胶原蛋白基因与散发性颅内动脉瘤的相关性研究-外科学(神经外科)专业论文.docxVIP

原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。 对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：—— 日 期： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版。，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：～一导师签名： 蹲期：一 山东大学博士学位论文胶原蛋白基因与散发性颅内动脉瘤的相关性研究 山东大学博士学位论文 胶原蛋白基因与散发性颅内动脉瘤的相关性研究 论文I l型胶原蛋白u2链基因rs42524位点多态性与 散发颅内动脉瘤发病关系的研究 专 业： 神经外科 博士生 朱玉方 博士生导师 教授 中文摘要 背景 蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)发病率、死亡率高，仍是 当今世界主要的公共健康问题。80％的自发性蛛网膜下腔出血是由于颅内动脉瘤 的破裂，破裂动脉瘤的愈后很差，50％的病人1月内死亡，25％的病人遗留终生 残疾，25％的病人还活在再出血的风险中。相反，如未破裂动脉瘤得到及时治疗， 只有不到2．5％的死亡率和6％的致残率。颅内动脉瘤占普通人群的2％，大约3％ 一6％的大于30岁的人群带有无症状的未破裂动脉瘤。蛛网膜下腔出血的年发病 率是10—15／10万人，破裂动脉瘤常见年龄是40岁--60岁，蛛网膜下腔出血男女 比例是1：1．6，30％的病人伴有多发性动脉瘤。 尽管颅内动脉瘤的发病率高，一旦破裂后果严重，颅内动脉瘤的发病机理知 道的很少，目前认为颅内动脉瘤是遗传和环境因素共同起作用的复杂疾病，高血 压病、吸烟、喝酒是动脉瘤性蛛网膜下腔出血的通常的危险因素。最近在分子遗 传学方面的进展，尤其是人类基因组计划实施以来，使研究颅内动脉瘤的遗传因 素成为可能，数个研究支持I型胶原蛋白Q 2链(Collagen Type I眈gene，COLIA2) 基因和弹力蛋白(Elastin，统彻基因是与颅内动脉瘤相关的可能性最大的候选 基因。 僦朋瑾因位于7q22．1，毗朋缮因的突变引起成骨不全，主要症状是骨骼 变脆和结缔组织异常，属于常染色体显性遗传病。2001年，Peters等的基因表 达系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)发现细胞外基质蛋 山东大学博士学位论文白如纤维结合蛋白、胶原蛋白家族(毗朋L 山东大学博士学位论文 白如纤维结合蛋白、胶原蛋白家族(毗朋L COLIA2,COL3A1,COL6AL COL6A2)、 蹦因在颅内动脉瘤中过度表达，我们对3例动脉瘤顶的基因芯片分析也发现 COL憾因在动脉瘤项标本中过表达：Onda等的连锁分析，将动脉瘤的易感基 因定位于5q22-31、7ql l、14q22，最好的证据是7ql l，在基因座D7S2472附近， D7S2472区域的候选基因是蹴因、KIBTl基因、COL雌因；2004年，Yoneyama 等的关联分析，发现COLIA瑾因第28夕1显子rs42524位点多态性与颅内动脉瘤相 关，该单核苷酸多态性(Single nucleus polymorphisms，SNP)引起三螺旋结构 域第549个氨基酸位点上的丙氨酸被脯氨酸替代，脯-549氨基酸残基在Gly-X—Y 重复结构的Y位置，运用循环二色光谱法显示脯氨酸多肽较丙氨酸多肽对热更稳 定，推测氨基酸的替代影响了血管壁的脆性和弹性，导致动脉瘤的形成；而2006 年Kuhlenbaume等的关联分析未发现与颅内动脉瘤相关的COL雌因rs42524位 点的多态性与自发性颈动脉夹层动脉瘤相关。 由于已有基因连锁分析的结果支持COLlA2基因是与颅内动脉瘤相关的可 能性最大的候选基因，而两个关联分析的结果相矛盾，又由于不同种族的人群 之间存在基因异质性，COLIA2基因多态性与颅内动脉瘤之间的相关关系在中国 人群还没有研究，这些问题构成了本研究的设计思路和研究目的。 研究目的 1．在中国北方汉族人群中探讨COLl,42基因rs42524多态性与散发颅内囊 性动脉瘤的相关关系。 2。进一步证明COLIA2基因是颅内动脉瘤的致病基因。 研究方法 山东大学伦理委员会批准这个研究协议，所有参与者都签订书面赞同协 议。收集山东省立医院2004