课件：替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用.ppt

替莫唑胺通过DNA甲基化发挥其主要作用，虽然RNA和蛋白质也可发生甲基化，但临床意义仍不明确 DNA的甲基加合物具有下列潜在效应： 诱导细胞凋亡 降低代谢能力 改变细胞表面蛋白的抗原性 替莫唑胺修饰DNA链，形成的加合物与嘌呤碱基上的氧和氮原子有关，腺嘌呤和鸟嘌呤的比例为： O6-鸟嘌呤： 5% N7-鸟嘌呤： 70% N3-腺嘌呤： 9% 其他部位： 16% Reference Denny BJ, Wheelhouse RT, Stevens MFG, et al. NMR and molecular modeling investigation of the mechanism of activation of the antitumor drug temozolomide and its interaction with DNA. Biochemistry 1994;33:9045–9051. 替莫唑胺具有很多有利的药代动力学属性： 口服活性，生物利用度：100% 吸收迅速完全，血浆达峰时间（Tmax ）为 0.39 ~ 1.33小时 可透过血脑屏障 中枢神经系统内的替莫唑胺水平可通过脑脊液测定 与血浆 AUC的比率为28 ~ 30% 在高级别胶质瘤和继发性中枢神经系统恶性肿瘤患者的脑脊液中，可达到治疗浓度 迅速排泄，半衰期（t?）为 1.8小时 重复剂量无蓄积作用 反复用药不增加不良反应 癌症研究运动的Ⅰ期研究评估了替莫唑胺的口服生物利用度： 5例患者间隔4周以上，分别经口服或静脉注射接受 200 mg/m2 的替莫唑胺 每次给药后对患者的血药浓度进行24小时监测 替莫唑胺的生物利用度极佳，口服的AUC相当于静脉注射的67 ~ 136%（平均109%） 替莫唑胺的生物利用度使临床医生可以放心应用口服制剂，而无需顾虑患者是否接受医嘱剂量 Reference Newlands ES, Blackledge GRP, Slack JA, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: MB 39831: NSC 362856). Br J Cancer 1992;65:287–291. * 重复剂量时，替莫唑胺在血浆中无蓄积 200 mg/m2/天，持续5天的剂量方案时，对首剂（第一天）和最后剂量（第五天）后替莫唑胺的血浆浓度进行12小时监测 5天剂量后，替莫唑胺的血浆浓度无显著性变化 因为替莫唑胺无蓄积作用，治疗周期内，无需调整剂量 Reference Newlands ES, Blackledge GRP, Slack JA, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: MB 39831: NSC 362856). Br J Cancer 1992;65:287–291. * 替莫唑胺有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶，而且研究观察到肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度。 * 治疗中出现的不良事件是指研究期间出现令人不快的症状和体征，通常与研究药物的应用有关 3/4度不良事件的发生率 ?47%（480/1015），与剂量方案无关，大多数治疗中出现的不良事件为轻中度 替莫唑胺治疗中出现的最常见不良事件为恶心、呕吐和头痛（3/4度），发生率?6% 恶性和呕吐： 包括烷化剂在内的许多化疗药物的常见并发症，标准止吐治疗容易控制 头痛 常见于多数患者，与参与临床试验无关 虽然头痛是替莫唑胺治疗多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤时的常见不良事件，但未必与脑瘤的预期症状无关 Ⅰ期试验显示：替莫唑胺的耐受性良好 评估替莫唑胺的安全性 评估1,000余例患者的3,867治疗周期，骨髓抑制是所有化疗药物的标准特征，事实上，无骨髓抑制，不可能获得最大抗肿瘤活性 替莫唑胺的骨髓抑制表现为血小板减少症和中性粒细胞减少症，一般轻微，且无蓄积作用 癌症研究运动发起的Ⅰ期研究中，报告了如下血液学事件： 45个周期中，1个发生4度中性粒细胞减少症（2.2%） 累积剂量达到1000 mg/m2时，45个周期中，4个发生3/4度血小板减少症（8.9%） 骨髓抑制可预测 在第22天达到最低点 剂量调整后易恢复 需要住院治疗、输血或终止研究的常见血液学毒性反应（例如血小板减少症和贫血）的发生率低（5 ~ 10%） 临床前研究和Ⅰ期临床试验显示：除骨髓抑制外，无其他剂量限制性毒性反应，提示生长因子（粒细胞集落刺激因子）支持下的高剂量化疗切实可行 一项由欧洲脑肿瘤研究与治疗协会（EORTC）和加拿大国立肿瘤研究所(NCIC)联合进行的代号为EORTC26981的Ⅲ期临床试验的总结，发表在国际著名的学术