课件：淀粉样变的最新进展.ppt

淀粉样变的治疗进展 CPHPC ：SAP结合抑制剂，脯氨酸的一种回文衍生物，能阻断SAP的结合位点，并能与SAP交叉连接，有利于循环中SAP的清除。 动物实验：CPHPC可使淀粉样沉积物减少。 临床试验：19名外周淀粉样变患者的初步研究也显示组织淀粉样P物质负荷减少。 淀粉样变的治疗进展 GAGs结合抑制剂：许多聚磺酸化GAG 类似物正在研究之中，Fibrillex（钠－1, 3－丙烷－二磺酸盐）是第一个进入临床的药物。Fibrillex能竞争性地与SAA结合，从而抑制SAA与组织中GAG的结合。 动物实验：Fibrillex对AA淀粉样物质的沉积有抑制作用。 目前正在进行多中心的Ⅱ／Ⅲ期试验，预计将在2005年夏天完成。 淀粉样变的治疗进展 免疫治疗：即应用针对淀粉样物质的抗体。这种单克隆抗体（11－1F4）能识别各种淀粉样蛋白共有的β片层结构。 动物试验：11－1F4能使AL淀粉瘤快速消退，并能快速显著减少AA淀粉样变小鼠肝脏、脾脏原纤维的沉积。 免疫组化分析显示11－1F4还能识别其他类型的淀粉样物质，如ATTR、AlyS、AApoA1和Aβ。 目前正在大规模的生产这种抗体以便进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。 淀粉样变的治疗进展 IL－6：在AA淀粉样变中起重要作用。 载有人IL-6基因的转基因小鼠在3月龄大时脾、肝、肾中有淀粉样物质沉积。 IL-6受体抗体能显著抑制SAA的产生，抑制淀粉样物质的沉积。 因此IL-6受体抗体有望用于AA淀粉样变的治疗。 The three-dimensional structures of lysozyme, transthyretin, apolipoprotein A-I and immunoglobulin light chain. As shown in the middle panel, all these polypeptide chains converge into a cross-beta super-secondary structure that has been well characterized by x-ray diffraction, with prototypical interstrand and intersheet distances of 4.7 and 10 to 13 ?, respectively. The original conformation of the precursor protein can no longer be distinguished at this stage. Contiguous -sheet polypeptide chains constitute a protofilament. As shown on the right, several (four to six) protofilaments are wound around one another to form an amyloid fibril, with a distinct diameter of 7.5 to 10 nm visible on transmission electron microscopy (x100,000). This ultrastructure of the fibril allows the regular intercalation of Congo red dye, conferring a diagnostic optical property to amyloid such as apple-green birefringence under polarized light microscopy. 1型：见于ATTR淀粉样变，一些未剪切的轻链所引起的淀粉样变可能也是通过这一机制。甲状腺转载蛋白由肝脏产生，是一个含127个氨基酸的蛋白，是四聚体，能结合2分子的甲状腺素（T4)。家族性淀粉样多神经病由甲状腺转载蛋白中单个氨基酸的突变所致，目前报道的突变约有80种。突变导致甲状腺转载蛋白稳定性下降，四聚体易离解为单体，单体发生错误折叠，这种错误折叠的分子易自我聚集，形成淀粉样原纤维。 2型：见于AA和AL淀粉样变。可溶性蛋白前体不完全消化产生致淀粉样片段。 3型：较大前体蛋白经生理性剪切所产生的一些片段易于聚集，产生淀粉样原纤维。如Alzheimer病，753个残基的淀粉样蛋白前体可被α、β、γ secretase分解， αsecretase分解产生非致病性片段， β、γ secretase分解产生约40个残基的β-淀粉样前体蛋白，有致病性。 α与β、γ sec