课件：分子靶向抗肿瘤药物十年.ppt

Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89％以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的 进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons 18-24)的突变 非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的 Lynch et al 2004; Paez et al 2004 EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应 Iressa成功启示 Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者 亚洲人 不抽烟的人群 女性 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治 疗恶性实体肿瘤的有效性 分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一 肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物 EML4-ALK融合蛋白 EML4-ALK融合蛋白: 棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK 染色体2短臂重排突变 突变体活性能被ALK抑制剂抑制 Chr2 Nature Reviews Drug Discovery, 2009 EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物 J Clin Oncol, 2009 无EGFR和KRAS基因突变 腺癌病人 非或极轻度吸烟者 年轻 无性别、无年龄差异 EGFR抑制剂单药 铂类细胞毒药物联合用药 NSCLC肺癌中ALK阳性率约为3%-7% 每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK阳性 NSCLC亚型分子标志物 有效率50% JNCI, 2010 预测生物标志物 疗效监控生物标志物 临床症状标志物 Right Target Right Molecule Right Patient Right Biomarker Right Dose 分子靶向药物的研究策略 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * * In addition to breast, ovarian and prostate cancers, many other types of advanced malignancies are also under clinical investigation 肿瘤类型扩大，联用药物扩增 （非DNA损伤剂）Metastatic * * * * * * * Sorafenib治疗晚期肝癌 晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月 Llovet et al., N Engl J Med, 2008 耐药性 分子靶向药物的十年来启示—— EGFR抑制剂耐药 酪氨酸激酶抑制剂耐药性 基因突变导致药物不结合 导致其他激酶激活 导致磷酸酶功能降低 获得性耐药 内在性耐药 冗余激酶的同步激活 激酶下游分子突变 癌基因沉默 抑制EGFR导致c-Met激活 EGFR磷酸酶功能降低 激活的IGF1R、INSR EGFR下游KRAS突变 E-cadherin基因沉默 EGFR突变导致耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 EGFR酪氨酸790位点的突变 (T790M )是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一 EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变 c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药 McDermott et al. J Clin Oncol, 2009 c-Met扩增 EGFR抑制 剂耐药 EGFR抑制剂敏感 Engelman et al., Science. 2007 EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路 联合用药及其策略 分子靶向药物十年启示—— 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导 分子靶向药物联合用药 其他（与激素、放射治疗联用等） 基于药物作用特点的联合用药 基于药物作用机制的联合用药 基于药物毒性的联合用药 基于耐药机制的联合用药 基于给药方案的联合用药 联合用药策略： 联合用药方式： 分子靶向药物联合用药 Kummar et al., Nature