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DNA甲基化与动脉粥样硬化的研究进展 连云港市第一人民医院222000 【摘要】研究表明表观遗传学改变参与了动脉粥样硬化的发病机制。其中DNA 甲基化研究最为广泛。木篇综述主要关注参与动脉粥样硬化过程的基因，包括与 内皮功能紊乱有关的一氧化氮合成酶、雌激素受体、XV型胶原alpha;l和10-11 易位蛋白；受高胆固醇和同型半胱氨酸水平调节的p66shc、凝集素样氧化低密 度脂蛋白受体J及载脂蛋白E；与动脉炎症反应有关的干扰素gamma;.叉头框 p3及肿瘤坏死因子-alpha；c 【关键词】DNA甲基化；动脉粥样硬化；表观遗传学 【中图分类号JR543.5【文献标识码】A【文章编号］2096-0867 (2016) 08-298-03 .、八■ 刖S 动脉粥样硬化是一种血管壁脂肪聚集导致的慢性炎症反应。最初脂质在 内膜蓄积形成脂纹，接着逐渐进展至脂质核心及纤维帽形成。脂蛋白氧化、炎症 反应及免疫反应在动脉粥样硬化发展过程中起重要作用［1］。虽然在斑块形成及 进展方面己进行了大量研究，但其具体的分子机制仍未完全阐明。最近越来越多 的证据表明表观遗传学改变参与了动脉粥样硬化斑块的发牛发展及其相关疾病 的发病过程。表观遗传修饰可调节动脉粥样硬化中参与细胞外基质形成、炎症反 应及细胞增殖的基因。调节基因沉默与激活的主要表观遗传机制包括DNA甲基 化、组蛋白修饰及RNA机制⑵。其中DNA甲基化研究的最为广泛。DNA甲基化 一般是通过DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)导致化学稳定的 表观遗传学修饰并抑制基因的表达⑶。 木篇综述主要关注动脉粥样硬化过程中发牛表观遗传学修饰的基因，包 括与内皮功能紊乱有关的一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)、雌激素受 体(estrogen receptors, ERs)、XV 型胶原alpha;l(collagen type XV alpha 1, COL15A1) 和10?ll易位(ten-eleven translocation, TET)蛋白；受高胆固醇和同型半胱氨酸 (homocysteine, Hey)水平调节的p66shc＞凝集素样氧化低密度脂蛋白受体?1 (lectin-like oxLDL receptorl, LOX1)及载脂蛋白 E (apolipoproteinE’APOE)；与动 脉炎症反应有关的干扰素gamma; (gamma interferon, IFN-gamma;)＞叉头框 p3 (forkhead box p3, FOXP3)及肿瘤坏死因子-alpha; (tumor necrosis factor-alpha;, TNF-alpha;)。 内皮功能紊乱与DNA甲基化 在动脉粥样便化过程中，表观遗传机制可发生在正常动脉壁含量最丰富 的内皮细胞和血管平滑肌细胞(smooth muscle cells, SMC)O正常情况下它们处于 静止状态，细胞增殖和基质合成率低。当血管损伤吋，SMC表现出显著的表型可 塑性，并通过迁移、增殖、合成基质、凋亡、炎症、摄取胆固醇等方面促进动脉 粥样斑块的形成。研究发现主要的心血管危险因素，如糖尿病、高血压和血脂异 常等都可影响SMC表型，也提示了 SMC在动脉粥样硬化发展中的作用［4］。许多 研究提示SMC中发生广泛的表观遗传学改变。使用影响血管细胞表观遗传途径 的药物有可能成为治疗血管疾病的新途径。 内皮的eNOS (endothelial NOS, eNOS)由NOS3基因编码，它是内皮基 因受染色质可接近性调控的最好例子。NOS3启动子区的染色质结构在内皮细胞 处于转录容许状态，而在非内皮细胞则为抑制状态［5］。生理状态下，内皮细胞 中NOS3启动子区发生低甲基化。而在非表达的细胞型如SMC中，则发生DNA 高甲基化［6］。动脉粥样硬化斑块中内皮细胞NOS3的信使RNA (messenger RNA, mRNA)被下调。但在包括SMC在内的大多数晚期斑块组织中，NOS3与编码诱 导型 NOS( inducible NOS, iNOS)的 NOS2,编码神经型 NOS (neuronal NOS, nN OS) 的NOS1的mRNA均被上调⑺。因此DNA甲基化在特定细胞中调控NOS的正确 转录方面起着非常重要的作用。药物抑制试验也证实了 NOS3启动子功能的重要 性。用一种DNMT抑制剂5■氮杂?2■脱氧胞^(5-aza-2-deoxycytidine? DAC)处理SMC 后，发现NOS3的mRNA水平被上调。另外，最近一项评估儿童NOS1 DNA甲基 化的增加与颈动脉内膜中层厚度之间关系的研究表明，NOS1DNA甲基化通过调 节NO的产生，有可能成为