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NF- k B信号通路参与疾病过程的研究进展 王涛 (天津医科大学总医院骨科 300052 ) 【中图分类号】R684【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2013) 13-0398-02 核转录因了 NF?kappa;B(nuclear factor-kappa;B)是能调节多种炎症和 免疫基因表达的一种重要的转录调节因子。目前已发现NF-kappa;B调节着100 多种靶基因的表达。这些分子大多数均参与宿主的免疫和炎症反应。NF-kappa;B 最初作为B淋巴细胞中免疫球蛋白k轻链基因转录所需的核内转录因了被发现 ⑴，后来证明NF-kappa;B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子。目前研究发 现，NF-kappa;B的慢性激活和许多免疫相关疾病有关，例如骨性关节炎［2］、类 风湿关节炎［3］、炎症性肠病［4］、间盘相关疾病⑸等。 1、NF-kappa;B/Rel家族及牛物学活性 NF-kappa;B家族均是由Rel家族构成的同源或异源二聚体蛋白，在哺 乳动物中，表达的NF-kappa;B家族包含五个亚单位，RelA或p65, c-Rel, RelB,p50 和p52,体内发挥作用生理功能的主要是p50-p65二聚体，它调控着大量和 NF-kappa;B相关的基因的表达⑹。NF-kappa;B典型激活受IkB激酶(IKK)调 节，IKK是一个异源三聚体，由起催化作用的IKKa和IKKszlig;以及起调整作用的 IKKgamma;构成，当接触刺激物时，如炎性细胞因子、病原菌、机械压力、放 射物、牛长因子，IKK激活，使IKB的两个特殊的丝氨酸残端(S32, S36)磷酸 化,导致IKB泛素化并脱离NF?kappa;B/lkappa;B复合体［7］, IKB的降解促使 NF-kappa;B向细胞核转移，并选择性的结合到相应的DNA序歹！J,启动相关基因 表达⑻。释放的细胞因子有进一步活化NF-Kappa;B (如TNF与TNFR1结合后通 过TRAF2?NIK途径，经MEKK1等直接启动NF-Kappa;B),形成正反馈调节，使 炎症放大。同时合成蛋白IKBa,通过穿梭机制结合未核易位的Rel的蛋白而负反 馈调节。 2^ NF-kappa;B与类风湿性关节炎 类风湿性关节炎是一种以关节滑膜慢性炎症以及大量淋巴细胞、巨噬细 胞、浆细胞浸润为特征的全身性自身免疫性疾病。目前，有研究表0|：NF-Kappa;B 在类风湿性关节炎的滑膜细胞中广泛表达，与其调控的细胞因子起积极参与了 关节炎症及损伤反应等病理进程，在类风湿性关节炎的发病中起关键作用［9］。 活化的NF-Kappa;B在滑膜组织中促使细胞因子产生，黏附分子的表达，金属蛋 白酶活化等［10］,从而促进类风湿性关节炎的发展。曾光等［11］,发现了熊果酸 在RA中的免疫调节作用，在小鼠试验中证明熊果酸通过NF-kappa;B信号通路抑 制T淋巴细胞异常增殖、激活以及细胞因子的表达。通过研究NF-kappa;B活化 的抑制剂来调节淋巴细胞活化及其信号传递异常，将为临床诊断和治疗RA提供 新的思路。 3、 NF-kappa;B与炎症性肠病 炎症性肠炎(Inflammatary bowel disease,IBD)是病因和病理尚未完全清 起的慢性炎症相关的自身免疫性疾病。IBD与NF-kappa;B的关系已日益引起人 们的重视，该通路与IBD的关系也是近年来研究的热点领域。Neurat等在结肠炎 动物模型中证实炎性结肠组织中的NF-Kappa;B被激活，并进入核内与DNA的 kB位点结合。Schrieiber等在IBD患者肠道细胞核提取物中发现NF?kappa;Bp65 水平明显升高。研究证实UC患者肠粘膜组织、血清及粪便中TNF-alpha;. IL-lbeta; IL?6、IL?8等多种细胞因子的表达都增强。通过研究克罗恩病的模型， 发现大量Th?l相关的细胞因子(包括IFNgamma;和TNF)，这些因子主要受 NF-Kappa;B的调节［12,13, 14］0通过抑制NF-Kappa;B信号通路来治疗IBD为 临床提供了一个新思路。 4、 NF-kappa;B与骨性关节炎 骨性关节炎(Osteoarthritis, OA)的病变特点为关节软骨的退行性改变， 进而导致关节软骨损伤、破坏，关节边缘和软骨下骨反应性增生，骨赘形成等。 0A滑膜中存在大量的NF?Kappa;B, 0A滑膜中NF?Kappa;BI+和RelA+细胞数同 其他非关节炎症组织相同［15］, NF-Kappa;B的激活要先于关节炎的临床表现， 这已在两种动物模型中得到证明，一种是II型胶原诱导的小鼠关节炎模型，另一 种是药物诱导的关节炎模型。在前一种模型中，NF-Kappa;B的表达MMP-3