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I型胶原基因及其与疾病相关性研究进展 辽宁省计划牛育科学研究院国家卫牛计牛委牛殖健康与遗传医学重点实验室 辽宁沈阳 110031 胶原是细胞外基质(ECM)的主要成分，是人体内最丰富的蛋白质，维持 着组织和器官的完整结构，并与人体早期发育、器官形成、细胞间的连接、细胞 趋化、血小板凝集以及膜的通透性等功能密切相关。胶原蛋白家族包括19种胶 原蛋白及10种以上胶原样蛋白，由至少30种不同的基因编码⑴。其中I型胶 原在人体胶原中含量最丰富，存在于多种结缔组织中。随着分子生物学技术的发 展，研究者己对I型胶原基因及其突变与疾病的关系进行了深入的研究。木文将 就I型胶原基因的研究进展作一综述。 1型胶原 I型胶原是人体中最丰富R表达最广泛的蛋白质。它是皮肤、骨、肌腱、 韧带、血管、牙质和许多间质组织的主要组成成分⑵。1型胶原是由两条alpha;l 链及一条alpha;2链组成的三股螺旋结构。每条alpha;链都含有约1000个氨基 酸[3],由338个重复的Gly-X-Y序列组成。甘氨酸(Gly)占氨基酸总数的1/3, 它的固定位置保证了三股螺旋结构的正确折叠。X、Y代表甘氨酸以外的其他氨 基酸，其中X多为脯氨酸，Y多为軽脯氨酸⑴。I型胶原的主要功能是作为组织 支持物，赋与组织以张力，同时I型胶原与细胞的生长、分化、增生、组织损伤 的修复以及炎症反应、硬化、纤维化等均密切相关。 1型胶原基因 2.1 I型胶原基因结构 1型胶原的alpha;l链和alpha;2链分别由两个不相连的基因编码,即 COL1A1 和 COL1A2,分别位于 17q21.3-q22 和 7q21.3?q22。COL1A1 基因大小约 18kb,含有51个外显子。C0L1A2基因大小约38kb,含有52个外显子。这些 基因的最显著的特征是编码胶原链三股螺旋部分的外显子大部分长54bp。外显 子长度是编码一个Gly-X-Y三联体的9bp的倍数，以完整的甘氨酸密码起始，以 完整的Y位置的密码终止。这种结构特点使得即使发生外显子跳跃突变仍可维持 Gly-X-Y的重复结构⑴。 高春芳等对C0L1A1和C0L1A2基因上游几千个bp的调控序列进行的深入 研究表明，1型胶原基因上游存在多种不同的正性或负性调控序列。C0L1A1基 因上游的正性调控元件可能存在于?2483?-829bp -829??496bp、?268??105bp, 负性调控元件可能存在于?496?-268bp⑷。C0L1A2基因的正性调控元件可能存 在于-2292??1476bp[5]°Bornstein、Mckay和Rossouw等发现除上游调控序列外， 在1型胶原基因的第一内含子中含有Spl、Apl和Ap2转录因子的识别序列，也 具有转录调控作用[6-8] o 2.2 I型胶原基因突变 目前发现COL1A1和COL1A2基因可以发生1000多种突变。最常见的突变 类型是单个碱基取代，最常发生的是甘氨酸的密码被其他氨基酸的密码如丙氨酸、 精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸等所取代，而甘氨酸是三股螺旋中每条 alpha;链上的最基本的氨基酸，甘氨酸的取代会影响胶原三股螺旋的正常折叠， 从而导致疾病的发生。除取代单个碱基外，其它突变还包括插入、缺失、DNA 剪接错误引起外显子跳跃及C0L1A1无效等位基因的出现。由于I型胶原分子有 2条alpha;l链和1条alpha;2链,因此发生在alpha;2链C0L1A2的突变要比 发生在alpha;l链C0L1A1相类似突变的后果温和。alpha;链上甘氨酸被替代的 位置以及其它突变发生的位置在很大程度上决定着突变的后果。由于三股螺旋结 构的形成是从C端朝向N端，因此在多数情况下靠近三股螺旋片段C端的突变， 比发生在N端附近的突变更为严重[9]。如果由于缺陷链的存在影响了三股螺旋 的折叠，那么未折叠的分子将在纤维母细胞内发生堆积，然后被降解。如果缺陷 的alpha;链已经形成了三股螺旋，螺旋中缺陷的分子可以扭曲，进而妨碍正常 胶原纤维的形成，影响纤维的形态。 I型胶原基因突变与疾病 大多数1型胶原基因突变可导致先天性成骨不全(osteogenesis imperfecta, 01),又称骨脆病(Ostegsathrosis),杜朗特病(Durantersquo;s desease),洛布 斯坦病(综合征)(Lobsteinrsquo;sdisease/syndrom),为常染色体显性或常染色 体隐性遗传的结缔组织病。表现为骨脆弱和骨畸形、蓝色巩膜、耳聋、牙齿发育 不良、身材矮小。01可分为7个不同的类型，其中常见的是1?IV型，V?VII 型的病因不明［10］o I型是最轻的，以常染色体显性方式遗传，主要是由于C0L1A1 基因突变出现无效等位基因导致前alph