苄酯衍生物哌替啶和去甲哌替啶作为5羟色胺转运配体合成和配体活性的研究.docxVIP

节酯衍生物哌替唏和去屮哌替唏作为5■疑色胺转运配体合成和配体 活性的研究 文章历史 2010年8月12收稿 2010年9月21修订 2010年9月23公认 2010年9月29网上公布 关键字 哌替噪去甲哌替噪5-疑色素转运多巴胺转运去甲肾上腺素转运抑郁 摘要 合成和评估一系列的节基酯哌替噪和去甲哌替唳与血清素的关系，多巴胺和去甲肾上腺 素的转运。哌替噪衍生物4-甲氧苯甲醇酯8b和4-硝基节酯8c和去甲哌替唳衍生物4■甲氧 苯甲醇酯14a对SERT表现出低的亲和力（Kiv2nm ）且对SERT表现高选择性 （DAT/SERT1500 和 NET/SERT1500）。 1?简介 儿十年来治疗抑郁和焦虑的目标一直是5■疑色胺转运。选择性血清素再摄取抑制剂 （SSRI类药物，如西瞅普兰，氟西汀和帕罗西汀）己广泛规定用于病人常见的精神错乱（图 1）。然而，尽管这些药物很成功，病人却遭受明显的副作用，因此仍然存在対新药的需求。 在过去的十年中，对开发新药物的疗法依据以扩大到这些表现出强大的血清素再摄取抑制和 影响其他单胺转运或血清素受体功能的靶分子。这种做法导致了双梵色胺/去甲肾上腺素 （SNPis,例如，文拉法辛和度洛西汀）再摄取抑制剂的开发。这些双重抑制剂治疗抑郁症 比SSRis类药物更有效且减少了副作用。 最近，药理学的证据表明，三联单胺摄収抑制剂（TUIs）,针对多巴胺转运蛋白（DAT） 以及5-疑色胺转运（SERT）和去甲肾上腺素（NET）的转运可能更有效且提高了抗抑郁药 物的安全性。TUI的原型，DOV216303在第二阶段对抑郁症的临床研究被认为是既有效乂 安全的，然而，今日放弃了进一步的发展由于专利的寿命问题。虽然有人建议一个平衡的比 咯酸胺在三个单胺转运的抑制剂为新化合物，抗抑郁疗法的化合物抑制血清素再吸收及阻止 5-HTA自体受体，它抑制5■轻色胺在血清素中的存在（5-HTA受体拮抗作用）也一直是众 多研究的焦点。据认为，双SSRI/5-HT1A拮抗剂（如WAY-262398）引起药物治疗效用的改 进。尽管这些在治疗抑郁/焦虑症取得进展，SSPIs类药物继续成为治疗抑郁和焦虑有关的疾 病的最广泛的处方药。此外，5?瓮色胺转运的调制仍然是针对抑郁症新药开发的重要焦点。 1SSRIS, SWF翻 TUs Md 33 1SSRIS, SWF翻 TUs Md 33甩衍4打讷 Rt?蓄話 我们正在努力开发单胺转运系统的分子支架导致了几种典型的DAT配体和SERT配体 的选择性的发展。在此之前，我们已经报道了一项关于哌替呢衍牛物表现出SERT温和的效 力和选择性（图2）o然而,与典型的SSRIs类药物氟西汀和帕罗西汀不同的是,在SERT 药效结构屮哌替咙衍生物缺少二级胺和芳香基。不足Z处是研究的兴趣是确泄哌替咙的 SERT配体，改进SERT的效力和单胺转运体的选择性彫响芳香系统的地位。为此，我们设 想了节酯去甲哌替唳衍生物将类似T SERT的药效。如图3所示，预测的去甲基哌替唳节基 酯3的溶剂化结构，证明氛西汀和罗西汀可适当的取代去甲哌替唳节基酯对SERT表现出高 的亲和力。一个去甲基哌替旋节基酯3对SERT较强的亲和力，然后可以评估单胺转运或血 清受体已确定重点药物的发展（例如，SSPLTULSSRI/5-HT1A拮抗剂）。我们在此报告了新 型茉酯衍生物哌替唳和去甲哌替唳的合成和单胺转运蛋白的亲和力。 \ # Q 0 N ch3 1 0 H 3 O”、A Y Figure 2. Meperidine derivatives 2、化学 根据以前对哌替喘类似物构效研究的基础上，我们侧重研究4个4■芳基（AN）的哌喘 支架（Ar 1=3,4-二氯苯基，4-Ph-Ph和2■荼基）。以前的研究表明这些芳基在高效力和对SERT 的选择性观察到哌替噪乙酯衍生物2a?d（图表1）以及哌唳衍生物和各种托烷做出贡献如图表 1所示，一个初始的去甲基哌替唳衍生物4由相应的乙酯2用1 ■氯制备。这两步一锅反应后去甲基哌替呢衍生物的产量是59-73%。节基酯衍生物由月青5制备，使用那些我们实验室报道过的合成方法。5睛基的水解（图表1）在蛍氧化钠的甲醇溶液中回流（25%wt）,其次是一种竣酸6和90%盐酸盐提供酸性环境（2NHCI）。没有净化，竣酸6在亚硫酰氯条件下转化为酰氯7然后再相转移条件下妥善处理取代苯甲醇。这两步得到的节酯8?11的产量 为25-62%0去甲哌替卩定类似物12?15用ACE-CI经上述过程可制备，收率70-85%0 8OIH12“=爲412刊14Ar1=U-Pti15At^4^ 8 O I H 12“=爲412刊 14Ar1=U-Pti 15At^4^W^ 图表l 3 ?生物学 血清素的亲和力，多巴胺和去甲肾上腺素的转运取