脂蛋白(a)与肾脏疾病关系的新进展.doc

PAGE PAGE 1 脂蛋白(a)与肾脏疾病关系的新进展 俞国庆　综述崔若兰《国外医学》泌尿系统分册1999年第19卷第5期 　　摘要脂蛋白(a)即Lp(a)是一种类似低密度脂蛋白(LDL)的脂质。在许多肾脏疾病中，其水平升高。氧化的Lp(a)通过促进反应氧的合成，造成肾小球内皮细胞的损害、促进系膜细胞的凋亡以及近球细胞肾素的释放。在肾功能减退早期，即有Lp(a)的升高。另外，透析方式的选择、肾移植后免疫抑制治疗方式方案的选择都可影响Lp(a)的水平。 　　关键词脂蛋白(a)反应氧肾脏疾病 　　脂蛋白(a)即Lp(a)是一种富含胆固醇、类似低密度脂蛋白(LDL)的脂质[1]。已经证实脂质代谢紊乱如高胆固醇血症、某些高脂蛋白血症在肾脏疾病的进展中起重要作用。大量研究发现：在肾病综合征、慢性肾功能衰竭病人血清中Lp(a)的水平升高[2]。流行病学研究也表明：Lp(a)是致动脉粥样硬化的独立危险因素，也是慢性肾功能衰竭患者心血管意外的独立危险因素[3，4]。最近，国外许多文献报道它与肾小球疾病、肾功能减退及肾移植等方面的新进展，本文综述如下。 　　1Lp(a)的结构和遗传特性、定量、生物学性质及功能 　　1.1Lp(a)的结构、遗传特性 　　Lp(a)是一种大分子复合物，它是由apoB100和apo(a)通过双硫键结合所构成。而apo(a)为Lp(a)所特有。Lp(a)具有多种分子异构式。apo(a)的基因位于染色体6q2.6-q2.7上，它具有34种等位基因，也已经分离出30多种apo(a)的异构式。其最显著的特点是75%-85%的apo(a)cDNA的核酸序列与纤溶酶原的Kringle4序列相似[1.5]。apo(a)具有分子多形性，而这种多形性主要是由cDNA上类Kringle样重复序列的数量所决定的。 　　1.2Lp(a)的血清浓度 　　Lp(a)的水平在正常人群中变异极大，目前尚未有公认的标准和测定方法。一般说来，它的浓度受众多因素的影响，但起主要作用的就是apo(a)的异构式[6]。不同的种族间也存在差异性，Marcovina，S.M[7]等对4165例高加索裔及非洲裔美国人进行的一项调查发现，后者的Lp(a)水平两倍于前者。另有研究发现，雌激素、吸烟、避孕药等均能影响Lp(a)的水平。另外，apoE的多形性[8]和Lp(a)的水平亦有关联。 　　1.3Lp(a)的生物学特性 　　Lp(a)主要在肝脏合成，研究发现低白蛋白血症、炎症因子如IL-6等可促进肝细胞合成Lp(a)[9，10]。但是，它的分解代谢途径仍未明了。至今尚未发现人体内存着apo(a)的特殊受体以及通过核受体介导的Lp(a)代谢途径。Trenkwaldere[11]分析肾脏动、静脉血Lp(a)的浓度发现，二者存在较大的差别；而且，在尿中可以完整的apo(a)或Lp(a)片段，这意味着肾脏可能参与了Lp(a)的分解代谢[11，12]。 　　1.4Lp(a)的功能 　　Lp(a)在脂质代谢中起着转运胆固醇的作用。Dahlen[5]等人进行的体外实验证明，在二价离子存在的条件下，apo(a)和氨基多糖(GAG)有极强的亲和力。由于apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，故而Lp(a)能与纤溶酶原竞争其细胞上的受体。M.Gonzalez-Gronow等证实：在低浓度时，Lp(a)能竞争性地抑制纤溶酶原的活性；高浓度时非竞争性地抑制纤溶酶原的活性[13]。另外，Lp(a)能促进平滑肌细胞的增生及其DNA的合成。 　　2Lp(a)与肾脏疾病的关系 　　2.1Lp(a)与肾小球细胞以及细胞外基质的关系 　　Galle[14]等证明氧化的Lp(a)具有损害肾动脉内皮细胞的作用，并能增加血管张力。他们的数据显示：氧化的Lp(a)显著刺激离体的内皮细胞合成O2-，而正是O2-能够使NO失活，从而使内皮细胞依赖性的血管舒张受到抑制。这种作用可被高密度脂蛋白(HDL)及抗氧化剂所抑制。由此可见Lp(a)能够影响肾小球的血流动力学，加速肾脏疾病的进展。 　　Galle[15]等人还通过应用Lp(a)培养离体的近球细胞发现：通过诱导O2-的合成，Lp(a)可刺激肾素的释放，这种作用同样能被HDL所抑制。这或许有助于解释肾素依赖性高血压及肾实质疾病并发的心血管意外发生与Lp(a)和HDL的相关性。 　　大鼠系膜细胞和Lp(a)共同孵育的结果显示：后者能够促进前者DNA的合成，如c-fos、c-myc的DNA合成增加，mRNA水平也升高。人系膜细胞与Lp(a)培养，结果因浓度而异：2.5-10μg/L时能促进DNA的合成；大于10μg/L时则抑制DNA的合成。另外，系膜细胞的凋亡仅受反应氧的诱导[17]，故而Lp(a)可以通过促进O2-的合成来介导系膜细胞的凋亡。 　　总