放疗结合免疫治疗.ppt

肿瘤的下一个实践： 放疗结合免疫治疗 大连大学附属中山医院 毛绩伟 放射治疗的简史 1895年伦琴发现X线 1898年居里夫发现放射性镭 1899年报道了第1例经放疗治愈的皮肤癌病人 1913年 X线管问世 1920年Coolidge使用了放射线量的测量方法，定出了剂量单位即伦琴 1922年 深部X线机产生，报导放射治疗可治愈晚期喉癌且无严重的合并症 X线成像设备结构和原理 1934年 分割照射的发明并沿用至今 二战后60钴、137铯、192铱不断得到应用 20世纪70年代后CT、模拟定位机、TPS的投入使用为提高治疗效果起到重要作用 随着放射物理学、分子生物学、计算机、电子技术的进步，影像学的发展，放射治疗已经成为肿瘤的三大治疗方法之一 如：立体定向放射外科、三维适形放射治疗、调强放射治疗、影像引导的放射治疗及自适应放射治疗等 现代的放射治疗系统 Siemens Varian Elakta Accuray Brainlab Tomotherapy 放疗的作用机制 历史上，放疗的临床功效归 因于其诱导DNA 损伤的能力，其可导致肿瘤细胞直接死亡 然而在肿瘤放疗， 进一步研究发现 放疗具有“远位效 应”，其与放 疗诱 发的免疫反应有关 放疗具有触发抗原特异性，适应性免疫的潜力，这种现象被称为“原位”接种 放疗诱导原位免疫 放疗的肿瘤细胞有效暴露肿瘤抗原并触发抗肿瘤免疫应答的细胞死亡 免疫原性细胞死亡的标志之一是摄取由死亡细胞释放的抗原的APCs的成熟度增加 CD47表达的减少和细胞表面钙网蛋白的增多促进APCs摄取 1.应激凋亡状态下癌细胞的内质网蛋白复合体（由钙网蛋白和二硫键蛋白异构酶ERp57组成） 异位到质膜 促进进吞噬细胞的吞噬作用 调节吞噬细胞的活性 钙网蛋白提供“吃我”信号 促进DCs和巨噬细胞摄取该细胞 2.CD47的表达减少增加小鼠肿瘤的放射敏感性，同时赋予对正常组织的放射防护作用。 3.钙网蛋白也激活APCs中促炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）的产生。 4.RT诱导的IgM 结合坏死肿瘤细胞 补体激活 释放补体过敏毒素 有助于DCs募集和成熟，并最终导致T细胞免疫 5.RT诱导的环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸合酶（cGAS ） - 依赖的和“干扰素（IFN）基因的刺激物”（STING） - 依赖的细胞溶质核酸感测途径触发DCs上的I型IFN信号传导，其调节RT诱导的适应性免疫应答？ 诱导树突状细胞（DCs）的成熟，其获得有效地呈递抗原并调动适应性免疫的能力 6.放射损伤 的肿瘤细胞 释放 DAMPs 与PRR结合 DAMPs包括由临终的和应激细胞释放的ATP和 HMGB1蛋白 胞外ATP作为单核细胞和DCs的“寻找”信号，并由嘌呤能受体P2X7感测，其作为炎症小体的关键调节元件，导致促炎症细胞因子如IL-1β和IL-18的分泌 APCs在体外用ATP刺激导致表面共刺激配体CD80和CD86的表达增加; 并在体内引起级联的事件，包括信号转导和转录激活因子1（STAT1）磷酸化，IFNγ产生，T细胞扩增和调节性T（Treg）细胞的减少？ 自噬增加肿瘤细胞对体外和体内放疗的细胞毒性作用的敏感性 HMGB1是免疫原性细胞死亡的另一个关键标志，是从受应激或死亡的的细胞释放的组蛋白 - 染色质结合蛋白，特别是在暴露于放疗后的坏死细胞 HMGB1 结合TLR4和TLR9 激活骨髓分化初级应答蛋白88（MyD88）途径 核因子κB（NF-κB）的活化和下游炎症细胞因子应答 放射的“远位效应”不会发生在肿瘤蛋白53（p53）缺陷的动物 这可能与在有功能性p53的存在下由放射激活细胞的死亡或者细胞应激的机制有关 实际上，p53缺陷减弱了通常由高剂量照射诱导的和加强免疫激活的危险信号 p53参与NKG2D配体的调节，其在细胞应激时上调并诱导NK细胞的有效活化，此外还对细胞溶解性CD8+T细胞提供强共刺激物 免疫沙漠：当肿瘤缺乏适当的炎症介质时，则无法进行有效的抗原呈递和产生肿瘤反应性T细胞；若T细胞募集趋化因子减少，则无法将T细胞聚集到肿瘤；肿瘤血管还可以通过表达T细胞免疫抑制配体或诱导凋亡的死亡配体，进一步建立对肿瘤反应性T细胞的屏障，产生缺乏炎症细胞的肿瘤，我们称之为“免疫沙漠” 放疗为肿瘤微环境“洗牌” 肿瘤通过多途径抑制宿主的抗肿瘤免疫应答 1.肿瘤和基质来源的免疫抑制性因子（如TGFβ，10 [IL-10]，PGE2）使肿瘤内皮上调抑制