第22章非甾体抗炎药.ppt

COX-2特异性抑制剂，对COX-2 的选择性可以达到数百倍以上，在抑制致炎PGs合成的同时，并不抑制生理性PGs的合成。 抗炎治疗时，很少或不会发生类似NSAIDs 对胃肠道、肾脏、血小板和肺部的典型不良反应。 目前， COX-2抑制剂已经作为首选和特效的NSAIDs，用于临床治疗关节炎引起的疼痛以及急性疼痛和妇女痛经等。 临床研究还表明COX-2抑制剂还有新的临床用途：抗肿瘤作用、脑保护作用。 已经上市的选择性COX-2抑制剂从结构上可以分为二芳基取代环类和甲磺酰苯胺类。 二苯基取代环类是目前研究最深入和广泛的COX-2抑制剂，其结构特征是: 在芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，其中一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，这是具有COX-2选择性的必需药效团。 如COX-2抑制剂的先导物SC-57666和DuP-697，均显示出较高的COX-2选择性和较好的胃肠道耐受性。 在进一步研究DuP-697的基础上，发现了塞来昔布和罗非昔布。 目前第二代的COX-2抑制剂，主要产品有伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布和鲁拉昔布。 第二代的COX-2抑制剂对疼痛和炎症是有效的，溃疡的发生率与安慰剂相同。 帕瑞昔布作为一种可注射且具有高选择性的COX-2抑制剂，很可能成为治疗术后疼痛的首选药物。 近年来，临床应用中发现选择性COX-2抑制剂引起病人增加严重心血管血栓事件风险，不少病人产生因心血管血栓引起心脏病发作，心肌梗死或卒中等严重不良反应。 主要原因: 由于选择性COX-2抑制剂抑制血管内皮的前列腺素生成，使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。 塞来昔布（Celecoxib） 化学名为4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。 本品于1999年经FDA批准上市，用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。 合成：以4-甲基苯乙酮为原料，与三氟乙酸甲酯反应，得到中间体苯丙酮衍生物，后者与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐缩合成环。在环合过程中，存在两种缩合方式得到两个产物，需要进行分离。 口服吸收快且完全，生物利用度为99％，在肝中经CYP2C9氧化代谢，即苯环上4-甲基的羟基化，并进一步氧化成羧酸，羧酸代谢物可与葡萄糖醛酸结合，从尿中消除。 罗非昔布（Rofecoxib） 化学名为4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。 口服易于吸收，血药浓度服药后2～3h达到峰值，生物利用度平均为93%。主要的代谢物是还原得到的顺式或反式的γ-内酯衍生物，也可以形成羟基代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合。 本品1999年首次在墨西哥上市，现用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛。 对COX-1无抑制作用。研究表明长期应用可增加心肌梗塞的风险，2004年罗非昔布因心血管安全性问题被撤市。 2005年经美国FDA专家顾问委员会讨论，表决可继续使用，但需在说明书中增加黑框警告，指出具有引发严重心血管事件的风险。 伐地昔布(Valdecoxib) 化学名为4-（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基）苯磺酰胺。 对COX-2的选择性为28000倍，是塞来昔布的换代产品，其抗炎作用优于塞来昔布。 FDA已对伐地昔布所引起的严重心血管事件不良反应发出警告。 帕瑞昔布（Precoxib）是伐地昔布水溶性非活性前药，本品为注射剂，适用于术后止痛、吞咽困难等情况，注射后能迅速发挥作用，仅被批准用于短期镇痛。 依托昔布（Etoricoxib）是罗非昔布的换代产品，在人全血分析中对COX-2的选择性为106。 在相同的试验条件下，塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布对COX-2的选择性分别为7.6、35和30。 综上所述，选择性COX-2抑制剂已经广泛用于镇痛和消炎治疗。 但是临床应用产生的心血管、肾脏和皮肤等方面的副作用，引起人们的特别关注。 寻找活性更高、选择性更强、副作用更低的COX-2抑制剂仍然是当前非甾类抗炎药的重要方向。 第四节 痛风治疗药（Agents Used to Treat Gout） 痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一类疾病，其特征是患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。 正常的男性尿酸根水平约为1000～1200mg，而女性约为一半。 痛风病人的尿酸根水平为正常水平的2～3倍。 尿酸是人体代谢的正常产物 从腺嘌呤、鸟嘌呤代谢到尿酸、尿素和乙醛酸。代谢途径如下： 抗痛风药根据作用机制可分为以下三类： ①用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症，如秋水仙碱，通常也采用非甾体类抗炎药来缓解急性痛风的疼痛； ②增加尿酸排泄速率的药物，如丙磺舒； ③通