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缺血性脑卒中病理机制和药物探究进展 摘要：缺血性脑卒中已成为威胁人类健康的重要因 素，其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨缺血性脑 卒中的发病机理及其药物研究，对于预防和治疗该病具有重 要的意义。本文阐述了缺血性脑卒中的发病机制及治疗药物 的研究进展。 关键词：缺血性脑卒中；发病机制；治疗药物 脑卒中，又称中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍 性疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺 血性脑卒中大约占所有脑卒中的80%,是指局部脑组织区域 血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧而发生病变坏死。缺血 性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成 为人类健康的一大威胁。通过研究缺血性脑卒中的发病机 制，可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。 1病理机制 缺血性脑卒中发生后，由于大脑血流供应中断，引起能 量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放。能量代谢障碍①诱导 诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的 完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍，使大量的Ca2+、 Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生，导致DNA 断裂和细胞骨架的破坏。大量的兴奋性神经递质丛神经轴突末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性。能量耗 竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了 细胞凋亡。 1.1能量耗竭和酸中毒 脑组织在缺血、缺氧状态下，细 胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭。无氧酵 解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤， K+大量外溢，同时Na+、C1-及52+大量流人细胞内引起细 胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水 肿和坏死，加重缺血性损害。 1.2细胞内Ca2+超载细胞52+超载可通过下述机制导 致细胞死亡：①大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化， 使能量产生障碍；②细胞内52+依赖性酶类过度激活可使神 经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？?通过 生成大量自由基加重细胞损害；？?可激活血小板，促进微 滑肌和内皮细胞均有明显的Ca2+超载。前者可致血管收缩、 痉挛，血管阻力增加，延迟再灌流，从而脑梗死灶扩大；后 者可致内皮细胞收缩，血脑屏障通透性增高，产生血管源性 脑水肿。 血栓形成，在缺血区增加梗死范;④脑缺血时，脑血管平 血栓形成，在缺血区增加梗死范 ;④脑缺血时，脑血管平 1. 3兴奋性氨基酸毒性作用 中枢神经系统中主要的神 经递质是氨基酸类。兴奋性毒性指脑缺血缺氧造成的能量代 谢障碍直接抑制细胞质膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+ 浓度显著增高，神经元去极化，兴奋性氨基酸(EAA)在突 触间隙大量释放，因而过度激活EAA受体，使突触后神经元 过度兴奋并最终死亡的病理过程。EAA通过下述两种机制引 起兴奋性毒性：①a-氨基-3-務基-5-甲基-4-异恶哇丙酸 (AMPA)受体和海人藻酸(KA)受体过度兴奋引起神经细胞 急性渗透性肿胀，可在数小时内发生，以Na+内流，以及C1- 和H20被动内流为特征；②N-甲基-D-天冬氨酸(NM DA)受 体过度兴奋所介导的神经细胞迟发性损伤，可在数小时至数 日发生，以持续的Ca2+内流为特征。 1.4自由基损伤 在急性脑缺血时，自由基产生和清除平 衡状态受到破坏而引起脑损伤。其机制为：①缺血脑细胞能 量衰竭，谷氨酸、天门冬氨酸的增多，此时电压依赖性钙通 道和NMDA受体操纵的钙通道开放，Ca2+大量内流，使黄嚓 吟脱氢酶转化为黄嗥吟氧化酶，后者催化次黄嚓吟氧化为黄 嚓吟并同时产生氧自由基；Ca2+大量内流还可激活磷脂酶， 造成血管内皮细胞和脑细胞的膜磷脂降解，产生自由基；② 三竣酸循环发生障碍，不能为电子传递链的细胞色素氧化酶 提供足够的电子将02还原成H20,从而生成氧自由基。③N0 增多并与氧自由基相互作用形成过氧亚硝基阴离子，进而分 解为0H-和N02-；④梗死灶内游离血红蛋白和铁离子与存在 于细胞内的H202发生反应，产生0H-和氧自由基。⑤缺血灶 由于趋化因子增加，在血管内皮表面吸附大量中性粒细胞和 血小板，前者通过细胞色素系统和黄p票吟氧化酶系统产生氧 自由基和H202,后者通过血小板活化因子引起细胞内Ca2+ 浓度升髙，促进自由基生成。 1.5炎症反应炎症反应在脑缺血损伤过程中具有重要 作用。在脑缺血损害发生后，炎症细胞产生多种多效性细胞 因子。在致炎细胞因子占主导地位时，加重脑缺血损害，在 抗炎因子占主导时，对脑缺血产生保护作用。如白细胞介素 1 (IL-1)、肿瘤坏死因子a (TNF- a )和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)加重脑缺血损害，转化生长因子Bl (TGF-B1) 对脑缺血有保护作用。 IL-1是重要的炎性介质之一，主要由巨噬细胞产生，具 有致热和