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肾素■血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用 王林1 黄体钢2 (1天津市胸科医院 300051； 2天津医科大 学第二医院300051) 【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2012) 10-0438-02 过去20多年来，肾素■血管紧张素■醛固酮(RAA)系统被认为在高血压、 心血管疾病和心肾疾病的发病中占有重要的地位。而RAA轴己变为药理学干预 的重要的靶点，其中累积得最多的药物治疗经验当首推血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)o 1981年问世的ACEI类药物卡托普利(Captopril)以其抑制转换酶，致 使血管紧张素I (Angl)不能转变为血管紧张素II (Angll)从而达到降压目的而 受到人们的瞩目。这类药物被确认具有降压以外的靶器官保护作用，尤其是具有 延缓进行性心、肾血管性疾病的病程，从而使其临床应用适应证从高血压扩展到 充血性心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性肾病等领域[1, 2]0木文仅对目前最常 用的肾素■血管紧张素系统(RAS)阻断剂在高血压治疗中的应用进行阐述，而对 于醛固酮及阻滞其受体的药物则归于利尿剂中叙述。 1 降压作用的机制和部位 RAS介导和参与体内一些重要病理牛理过程，在许多组织、器官均具有 活性。经典RAS中的肾素在肾脏球旁复合体颗粒细胞内牛成并被释放入血，促使 肝脏牛成的血管紧张素原形成Angl,而肺泡壁上的血管紧张素转换酶(ACE)可 使肺循环中无活性的Angl水解牛成Angllo Angll 一方面可刺激血管收缩，另一方 面作用于肾上腺皮质球状带使醛固酮合成增加，后者可使肾脏远曲小管和集合管 钠重吸收增加导致血钠潴留，上述两方面的作用引起血压升高。能够抑制RAS 的药物有四种重要作用途径：第一，应用肾上腺能受体阻断剂抑制肾素的释放; 第二，通过特异的肾素抑制剂直接抑制肾素活性，该途径目前正处于研究阶段; 第三，通过抑制ACE阻断Ang I向Angll的转化，开发出了目前应用广泛的血管 紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；第四，应用竞争性受体阻断剂来阻断血管紧张素 II的活性，开发出了目前发展最为迅速的一类抗高血压药物-Angll受体1 (ATI) 阻断剂(ARB)。上述四个途径中的三个可被应用于临床⑴。除此之外，近年来 人们还开发出了以奥帕曲拉(Omapatrilat)等为代表的血管肽酶抑制剂(VPI) 同时具有ACE和中性肽酶(NEP)双重抑制剂的功能成为与RAS有关的新型阻断 剂。 ACEI的降压作用ACEI主要抑制循环或组织RAS,同时对缓激肽的 代谢也有影响。对循环或组织RAS作用的结果抑制了缩血管系统，对缓激肽代谢 影响的结果是生成扩血管作用的NO和前列环素，两种作用最终产生扩血管效果。 卡托普利是最早被合成的ACEI,它作用于RAS经典途径，在很大程度上抑制了 内源性Angll促进血管收缩和刺激醛固酮合成的作用。在长期应用ACEI吋，尽管 能保持较低的血压，但血浆Angll的浓度却可以恢复到用药前的水平，提示其抗 高血压的作用可能包括其他机制，即ACE在促进Angl向Angll转化的同吋还参与 扩血管物质一缓激肽的降解。ACEI使血浆缓激肽水平升高从而发挥扩血管等有益 的作用，但同时也带来此类药物的副作用。但无论其机制如何，ACEI主要通过降 低外周阻抗来降压，而对心率、心输出量、体液量没有或较少有影响，由于此类 药物可以维持内皮依赖性的血管舒张活性，使阻力动脉增厚的程度减轻［1］。ACEI 不直接扩张静脉，但可以通过抑制醛固酮的作用，减轻水钠潴留减少前负荷同时 扩张小动脉从而降低后负荷，在治疗合并左室收缩功能不全的高血压更有意义。 ACEI对肾脏血流动力学有独特作用，是因为它能选择性地扩张出球小动脉，降低 肾小球毛细血管内的压力而又不影响肾小球滤过率，这在理论上可以缓解各种肾 小球疾病中肾小球硬化的发展，但这并不总是有益的，因为肾小球滤过率是由 Angll介导出球小动脉的收缩来维持的，当肾血流量受到肾动脉硬化、充血性心 衰、低血容量和低血压等的影响而降低时，ACEI的这种作用有可能导致肾功能的 急剧恶化。 ARB的降压作用 已知Ang II受体在人体内主要有两种:ATI和AT2 受体，其中ATI受体介导了 Ang II对心血管调控的大部分作用，AT2受体所介导的 生物学作用多与ATI受体相拮抗。ARB选择性地阻断Ang II与ATI受体的结合, 从而拮抗所有已知的Ang II通过ATI受体所发挥的作用并呈剂量依赖性方式降低 外周阻抗，而对心率和心输出量无明显影响。这种竞争性抑制的结果虽使循环中 Angll的水平升高，但由于同吋抑制了包括经非ACE途径生成的Ang II的活性， 因此对RAS的阻断作用更加完全⑴。临床证据显示，