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第八章 抗 生 素(Antibiotics) 抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 应用： (1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性； (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源： (1)生物合成； (2)化学全合成； (3)半合成。 抗生素的结构分类 β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素 抗生素的作用机制 抑制细菌细胞壁的合成； 青霉素类、头孢菌素类。 影响细胞膜的相互作用； 多粘菌素、短杆菌素。 干扰蛋白质的合成； 利福霉素类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素。 抑制核酸的转录和复制； Nalicixic Acid、二氯基吖啶。 细菌对抗生素的耐药机制 分解抗生素或使之失活： β-内酰胺酶→青霉素； 钝化酶(磷酸/核苷/乙酰转移酶)→氨基糖苷类。 使抗生素靶点结构改变： 耐甲氧西林金葡葡菌修饰PBP→青霉素类。 改变细胞膜渗透性或其它特性； 细菌产生药泵泵出药物。 第一节 β-内酰胺抗生素 结构特征： (1)由四个原子环组成的β-内酰胺环； (2) β-内酰胺环与第二杂环稠合； (3)与N相邻的C上连有-COOH。 机理： β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 性质特点： β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，易发生开环失活。 分类： 青霉素类、头孢菌素类、非典型类(碳烯青霉、青霉烯、氧青霉烷、单环β-内酰胺)。 一、青霉素类 天然； 半合成。 青霉素类 发现： 1928，发现青霉素； 1932，停止研究； 1938，开始合作； 1943，工业研究、建立工厂； 1945，获诺贝尔奖； 1957，全合成。 青霉素钠 (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0 ]-庚烷-2-甲酸钠盐 结构特点： (1)β-内酰胺环(张力大)，羰基与N之孤对电子不能共轭，较活泼； (2)四氢噻唑环(张力大)； (3)酰基侧链。 青霉素钠 稳定性：水溶液室温下易分解；遇酸/碱/氧化剂则失效。 水溶性：易溶于水；但游离酸不溶； 胃酸可水解酰胺侧链并致β-内酰胺开环失活；不能口服； 强酸或氯化高汞： 青霉素→青霉酸 + 青霉醛酸→青霉醛+CO2。 青霉素钠 稀酸(pH4.0、室温)： 侧链羰基O之孤对电子进攻β-内酰胺环： 青霉素→中间体→重排→青霉二酸→青霉胺+青霉醛。 青霉素钠 碱性或β-内酰胺酶的亲核进攻： 青霉素→青霉酸—→青霉噻唑酸—→青霉胺+青霉醛 青霉素钠 胺和醇的亲核进攻： (1)胺进攻：青霉素→青霉酰胺； (2)醇进攻：青霉素→青霉酸酯。 青霉素钠 细菌细胞壁的结构： 粘肽(N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺、多肽线性高聚物) 青霉素钠 细菌细胞壁的合成: 粘肽转肽酶←β-内酰胺类 青霉素钠 β-内酰胺抑制转肽酶的机理： 构象与粘肽的末端D-丙酰胺-D-丙氨酸结构的构象相似。 哺乳动物无细胞壁，故不受影响； G+较G-粘肽含量高，故G+更敏感。 延缓排泄的方法： (1)与丙磺舒合用； (2)与分子量较大的胺制成难溶性盐： 普鲁卡因青霉素、苄星西林； (3)将羧基酯化。 β-内酰胺抗生素的过敏反应 过敏原有外源性和内源性： 外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 交叉过敏反应：抗原决定簇为青霉噻唑基。 青霉素的改造 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素：非奈西林、丙匹西林、阿度西林。 苯唑西林钠 (2S,5R,6R)-3,3- 二甲基-6-(5-甲基-3- 苯基-4- 异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4- 硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2- 甲酸钠盐一水合物 耐酶青霉素 苯唑西林钠 发现： (1)发现侧链含三苯甲基则耐酶； (2)推测：位阻大，阻止与酶活性中心的结合；限制酰胺侧链R与羰基的单键旋转； (3)据此设计出甲氧西林(对酸不稳定、活性低、耐药菌修饰了PBP)； (4)以异噁唑取代甲氧西林的苯环，邻位接上苯环与甲基增加位阻，得苯唑西林，耐酶且耐酸。 苯唑西林钠 血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎 苯唑西林钠：重排反应 Oxac