铁螯合剂对脑出血后脑损伤保护作用的研究进展.docxVIP

铁螯合剂对脑岀血后脑损伤保护作用的研究进展 邓楠1杨光伟2 （综述） 李小刚3 （审校） （1泸州医学院lt;神经病学研究牛gt; 646000） （2泸州医学院附属中医医院神经外科 646000； 3泸州医学院神经内科 646000） 【摘要】 铁离子参与脑出血（ICH）后脑损伤，其机制包括脑水肿、氧化损伤 及细胞调亡等，铁螯合剂通过螯合铁作用清除脑内超载铁离子、自由基，减少氧 活性物质（ROS）及炎症介质，抑制小胶质细胞过度活化从而促进损伤脑组织的神 经功能恢复，保护脑组织。 【关键词】铁离子铁螯合剂炎症介质过氧化损伤 【中图分类号】R965 【文献标识码］A 【文章编号】2095-1752 （2012） 36-0083-02 脑出血后，由于红细胞破裂及血脑屏障的破坏铁离子在血肿周围病理性 聚集，并广泛参与脑水肿的形成、脑细胞的过氧化损伤及迟发性神经元变形。 1.铁离子参与脑出血后脑损伤 1.1铁离子的分布与代谢 人体内的铁离子以含铁血红蛋白、铁蛋白或转铁蛋白结合的形式存在于 血液当及各组织中。牛理情况下的铁离子通过三种途径透过血脑屏障进入脑内参 与脑内正常功能代谢⑴，包括参与三竣酸循环，神经递质及DNA合成，参与髓 鞘合成。 1.2脑出血后铁离子在脑内聚集 王改青等⑵通过观察实验性脑出血大鼠不同时间段铁沉积及血红素加 氧酶＜L （HO-1）的表达，发现铁染色颗粒与HO-lmRNA的表达、HO?1免疫阳性 细胞呈显著正相关［3］。正常情况下HO?1存在于外周组织中［4］,当脑出血后HO-1 的表达上调，作为血红蛋白降解的关键酶在脑出血后将血红蛋白降解为铁离了, 胆红素和CO。另1方面，脑出血后，血脑屏障破坏［5］,转铁蛋白透过血脑屏障 进入脑内，二者作用下使得铁离子病理性聚集。 1.3铁离子参与迟发性脑水肿 氯化铁能模拟出血后脑水肿的形成，这表明铁离子与脑水肿密切相关 ⑹。实验证实亚铁或正铁离子均能诱发脑水肿形成，□亚铁的这种作用更为明 显［7］。脑内铁主要以铁蛋白形式存在，在脑出血后血肿内人量红细胞破裂，而 红细胞寿命为72小吋左右，含铁血红蛋白释放，最终降解为铁离子参与迟发性 脑水肿的形成。正因如此,有人研究表明在发病早期二者之间并无直线相关关系, 而在脑出血发病第三天开始，其血清铁蛋白水平则与脑水肿的量呈直线相关关系 ⑻。 1.4DNA的氧化损伤及迟发性神经元变性 脑出血时血肿周围铁离子含量升高并出现出现人量PANT阳性（DNA单 链损伤）细胞，同时伴随SOD活性的显著性下降［19］。铁超载使得SOD活性下降， 大量自由基形成，DNA单链氧化损伤，脑损害形成。在脑内局部注射铁离子则进 一步加剧这种DNA的损伤［10］, 口这种损害伴随着小胶质细胞的激活将持续十四 天以上［11］,这进一步证明了 DNA损伤的存在及迟发性神经元变性。 2 ?铁螯合剂对实验性大鼠脑出血具有脑保护作用 2.1铁螯合剂临床运用及种类 铁螯合剂是治疗铁超载的有效药物，通常临床用于血液系统疾病或长期 输血造成的铁负荷，也有应用于骨质疏松，脑的代谢性或退行性疾病的实验研究。 目前临床使用的铁螯合剂包括去铁胺，去铁酮，去铁司若，地拉罗司，此外，米 诺环素，迷迭香酸等亦有螯合铁的作用。 2.2铁螯合剂能清除脑内铁离子 铁螯合剂对铁离子有极高的特异性亲和力，能有效的结合细胞内外的亚 铁离子，三价铁离子或转铁蛋白，形成铁离子复合物并促进其排泄，减轻铁离子 在组织中的病理性沉积和铁超载。同吋，铁螯合剂能透过血脑屏障进入脑内清除 铁离子，还能直接清除自由基，减轻脑出血后铁超载引起的继发性脑损害 2.3动物实验证实铁螯合剂对实验性大鼠脑出血具有脑保护作用 虽然铁螯合剂对脑的保护作用并未用于临床，但动物实验早已证实铁螯 合剂在用于大鼠脑岀血后能改善神经功能损伤，减轻岀血后脑水肿，抑制脑内 ROS (活性氧物质)，清除自由基，减轻细胞凋亡及DNA损伤，在出血后期可减 轻毒素沉积，抑制迟发性神经元变性。 作为一种水溶性铁螯合剂，去铁胺可与高价铁离子迅速结合为性质稳定 的螯合物铁草胺，在脑出血动物模型中，给予去铁胺干预脑出血组大鼠的神经功 能评分得到明显改善，脑水肿程度减轻，其结果具有统计学意义［12］。此外，在动 物实验中去铁胺的应用可减轻脑室出血后慢性脑积水的形成［13］,减少脑出血后 血脑屏障的破坏及血肿周围细胞凋亡数目，抑制DNA损伤［14］o去铁胺的使用还 可抑制炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF-a)，白细胞介素(IL)的聚集，减轻炎症 细胞浸润［15］,减少神经元死亡，提高神经功能恢复能力［16］o 3 ?铁螯合剂的脑保护作用机制 3.1提高SOD活性，减少氧化损伤 超氧化物岐化酶(SOD)是清除体内自由基的酶，其活性程度反应了机 体清除自由基的能力。脑出血