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第三章 化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism 第一节 概述 药物代谢分类： 1、第I相生物转化 1）官能团转化：氧化、还原、水解和烃基化 2）代谢物特点：在分子中引入官能团或使分子暴露出羟基、羧基、巯基和氨基等极性基团 2、第II相生物转化 1）轭合反应：I相代谢物与体内的内源性物质共价结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物 2）内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽 第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系 1，主要代谢酶系：P-450酶系，结构与血红蛋白相似，与CO结合物的吸收主峰在450 nm，因此得名 2，主要作用：药物生物转化中的氧化反应（失去电子，脱氢反应和氧化反应） 3，机制和过程：“活化”分子氧，在有机物中引入氧 4，反应类型：43页，后边逐一详细讲述 主要包括以下反应类型: 烷烃和芳香化合物的氧化反应 环氧化反应 脱烷烃反应 脱氨反应 N-氧化反应 二、还原酶系 1，主要酶系：主要是一些氧化还原酶系，P-450酶系，谷胱甘肽还原酶、醛--酮还原酶和醌还原酶 2，主要作用：催化体内还原反应（得到电子、加氢和脱氧） 3，反应类型：后边详细讲述 主要包括以下反应类型: 羰基 羟基 硝基、亚硝基 羟氨 含氮化合物 胺 三、过氧化物酶和其他单加氧酶 1，过氧化物酶：属于血红蛋白，以H2O2为氧源，对杂原子进行氧化，包括： 前列腺素-内过氧化氢合成酶 过氧化氢合成酶 髓过氧化氢酶 2，单加氧酶 P-450酶系 黄素单加氧酶 多巴胺β-羟化酶 四、水解酶 1，作用：羧酸酯和酰胺类药物的代谢 2，种类：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶等 第三节 第I相的生物转化 一、氧化反应 （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1，含芳环药物的代谢 1）类型：芳环 氧化 环氧化物 转化 含羟基化合物 45页 2） 立体选择性：位阻小的部位 3）一般规律 含两个苯环时，只有一个被氧化。如苯妥英、保泰松（代谢物羟布宗活性提高，毒性下降） 若取代基不同，一般是富电子芳环易被氧化，例如异丙嗪 芳环含强吸电子基团，不发生芳环的氧化代谢，例如可乐定等 2、含烯烃和炔烃药物的代谢 1）烯类药物的氧化 C=C 环氧化合物 邻二醇衍生物 例子：卡马西平的氧化（得到邻二醇衍生物） 黄曲霉素（与DNA结合，生成共价化合物，致癌物） 2）炔类药物的氧化（47页） 反应活性比烯烃大，被酶催化氧化的速度比烯烃快 （二）饱和碳原子的氧化 1、含脂环和非脂环结构药物的氧化 1）酶系：CYP-450酶系；产物：羟基化合物 2）ω（长链烷烃末端碳）和ω-1氧化，P47-48 3）支链氧化，如异戊巴比妥的氧化，P48 4）饱和脂环更容易氧化，取代的环己基药物的氧化（了解）P48 2、和SP2杂化碳原子相连的碳原子的氧化 1）酶系：CYP-450酶系 2）产物：受到SP2杂化碳原子的影响，反应活性增强，形成羟基化合物 3）羰基α位的碳原子易被氧化，例如地西泮（镇静催眠药，安定）的3-位碳原子的氧化，P48 4）烯丙位碳原子的氧化 首先被氧化为羟基化合物，进一步被氧化为羧酸和羰基化合物， 例如喷他左辛的氧化，P48 5）立体选择性：酶的催化作用，有立体选择性，例如美他洛尔（β-受体阻滞剂，抗高血压药物），P49 （三）含氮化合物的氧化 1，氧化部位（一）：和氮原子相连的碳原子，发生： N-脱烷基化：N-原子连接烃基 脱氨反应：N-原子连接伯碳或仲碳原子， N-原子若连接叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物 2，氧化部位（二）：N-氧化反应 3，氧化通式：见P49 1、N-脱烷基化和脱氨反应 1）本质：C-N键的断裂 2）条件：与N原子相连的碳原子上有氢原子 3）酶系：CYP-450酶系 4）一些氧化通式：P50 5）例子：普萘洛尔的代谢，P50 苯丙胺的氧化： 脱氨基，P50 氯胺酮的氧化： 脱甲基，P50 6）易脱去基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基。体积越小，越容易被脱去 一、葡萄糖醛酸的轭合（普遍） 1、UDPGA（活化的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） 1）结构 二、硫酸酯化轭合 1、特点：产物水溶性提高，毒性下降，易排除体外 2、PAPS（3’-磷酸腺苷-5’二磷酰硫酸） * * 一、药物与人体的相互作用 1，药物：生