海洋硫酸多糖916对洛伐他汀在大鼠体内外药代动力学影响-药物化学专业论文.docxVIP

海洋硫酸多糖91 海洋硫酸多糖91 699洛伐他汀在大鼠体内外药代动力学影响 摘要 海洋硫酸多糖916是已由国家药品监督管理局批准的进入临床试验的抗动 脉粥样硬化的I类新药。临床上治疗心血管病症多为联合用药，在开发新药过程 中若希望与其它药物共用，应考虑药物的相互作用。洛伐他汀(10vastatin，以下 简称LV)，为羟甲戊二酰辅酶A(HMC．CoA)还原酶抑制药，抑制内源性胆固醇的 合成，与916同为抗动脉粥样硬化药物。目前国内有关药物动力学方面的相互作 用报道较少，本文选择洛伐他汀作为模型药物，916作为合用成分，以洛伐他汀 的大鼠体内体外药物动力学为基础，研究合用916后Lv的大鼠体内药物动力学 参数的变化，并研究了体外肝微粒体中916对LV的代谢的影响。 1．本文确立了用于生物样品分析并经改良后的高效液相色谱条件，即选用 XTerra@MS C18色谱柱(15052．1mm，59in)，乙腈和水(63：37，v／v)作为流动相， 流速为0．2ml／min，柱温设在3512，测定血浆、大鼠排泄物及肝微粒体中LV的 含量。LV在0．01-一50mg·L．1范围内呈线性关系，相关系数均大于0．99；血浆和 尿液中LV定量限约为0．01mg·L～；血浆中的LV的提取回收率在80％以上；LV 的日内差、日间差均小于15％。此方法准确可靠、灵敏度高、专属性强，很好地 满足了本文中的各项样品分析的要求。 2．采用灌胃给药法，分别研究了LV在雄性和雌性大鼠体内的药动力学及合 用916后LV的动力学性质。合用916后雄性大鼠体内LV的tl尼由4．2±O．8h变 为2．5±O．5h，AUC惭由763．0+58．Oh-gg·L。1变为3678．7±1445．4h·gg·L一，Cm默 由173．2±32．499·L以变为1333．1±21 1．499·Ld其在统计学上均有显著性意义 (P0．05)；雌性大鼠体内LV的显著性变化有tit2由5．9±2．1h变为3．6±0．5h， AUCo-．10由397．0-+95．5h’gg。L一变为必±167．4h。gg‘L～。 3．采用代谢笼法，研究了LV在雄性大鼠尿液和粪便中的排泄。结果发现LV 原形药的74h累积排泄率在尿中为5．95％，粪便中为46．26％，给药74h后，尿 中已无原形药物出现；经t．检验，单用LV与合用916组的0--10h和0～24h段原 形药物的尿液累积排泄量减少，并有有统计学显著差异(P0．05)，但粪便中的累 积排泄率无显著差异(PO．05)。 4．采用体外肝微粒体法，研究了LV在雄性大鼠肝微粒体中的代谢。结果表 4．采用体外肝微粒体法，研究了LV在雄性大鼠肝微粒体中的代谢。结果表 明LV在混合酶体系中在5-60rain呈线性代谢，在60．90min代谢缓慢，916与LV 共同孵育对LV的代谢的影响无显著性。 5．采用体外探针法，分别研究了916对探针药物咖啡因、氨苯砜和氯唑沙宗 在雄性和雌性大鼠肝微粒体中代谢的影响。结果表明916对大鼠肝微粒体中三种 CYP亚型酶(CYPlA2、CYP2E1、CYP3A)无诱导或抑制作用。 关键词：91 6；洛伐他汀；药物相互作用；高效液相色谱法；体外探针 The The I nf I uence of Mar i ne Su I fated Po I ysacchar i de 91 6 一 一■ on Exter i or and I nter I or PnarmaCOK I net I cs 01． Lovastat i n i n Rats Abstract Maline Sulfated Polysaccharide 9 1 6 was authorized to go into clinical study fRrther by National Drug and Foods Administration at the name of I level new drug wiⅡl activity of anti—atherosclerosis．Drug combination is usually used for cardiovasclllal disorder clinically，to combine嘶th other drug，drug interaction must be considered in development of new drugs．Lovastatin(∽is the inhibitor of HMC—CoA and can in．hibit synthesis of endogenous cholesterol and caii heal atherosclerosis