疾病的分子生物学课件.pptVIP

第九章 疾病的分子生物学;遗传病;人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。;基因结构的改变； 受细胞调节因素或其它因素影响使基 因表达发生改变； 外来的致病基因； 蛋白质翻译后加工及降解发生变化。;第一节 基因结构改变与疾病 一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病 ;;一、基因突变的类型;脆性X综合症;脆性X综合征;（一）遗传密码突变;1. 错义突变（missense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。;2. 无义突变 (nonsense mutation);3. 同义突变(synonymous mutation)：密码子发生改变, 所编码的氨基酸不变。;4. 移码突变;（二）基因突变影响 hnRNA 剪接;真核生物基因的剪接位点： 由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。;CFTR protein;三、结构基因变异导致的疾病;镰刀形细胞贫血症; 20世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理论基础，并开发和积累了相应的技术能力。这些疾病中最常见的包括： 代谢酶类缺陷 血红蛋白病 其他基因缺陷导致的疾病;单基因病的特点： 易于通过生化手段分析 常具有组织特异性 易于推断其可能的致病蛋白的特点 遗传单纯性 使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要成果。;常见单基因病;一、代谢酶类缺陷 （一）苯丙酮尿症 1934年发现，患儿智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，认为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺陷有关。 1953年，证明是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 苯丙氨酸羟化酶基因被克隆，发现酶缺陷的主要原因是基因的错义突变、缺失、剪接突变。 治疗：早期可通过控制苯丙氨酸的摄入量来缓解。;蛋白质;【临床表现】 杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（氧化剂类药物或感染）作用时，溶血出现加剧。属于X伴性连锁遗传病。 ;（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷 G6PD缺陷有400余种变异，其中56种的确切位点已知，大多数涉及氨基酸替代并引起酶活的部分丧失。 氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。 如果这个重要的代谢酶活性完全丧失，个体将不可能正常发育到出生。;二、血红蛋白病 是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证。 血红蛋白 (hemoglobin, Hb) 其分子所涉及到的两个主要基因座位上，至少已证明有超过500种不同类型的基因突变，其中90%以上属于单核苷酸突变。这些突变引起了许多完全不同的表型： 镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症 珠蛋白生成障碍性贫血;二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因;二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因;人α-珠蛋白基因簇及α珠蛋白基因结构;人β-珠蛋白基因簇及β珠蛋白基因结构 ;从胚胎到成人珠蛋白表达变化;二、血红蛋白病 （二）血红蛋白变异性疾病 不稳定血红蛋白引起的贫血 过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（HbM） 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 镰状细胞病;;【临床表现】 先天性家族性紫绀 【发病机制】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键，使血红素中Fe2+过快变成Fe3+，处于脱氧状态而不能结合氧。 ;▲1种珠蛋白突变 β链Val→Glu 谷氨酸的游离羧基+ Fe2+结合 Fe3+高铁Hb ;; 4. 镰状红细胞贫血（Sickle cell anemia） ?珠蛋白第6位Glu → Val ，产生HbS。 相对缺氧 ▲纯合子HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束 RBC膜变形成为镰状 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病变组织坏