肿瘤逃逸机制课件.ppt

内源dsRNA or 外源dsRNA 21-23nt dsRNA (19-25) RNAi核酸酶(Dicer) + RNAi核酸酶 dsRNA –mRNA- RNAi核酸酶 mRNA mRNA降解 同源 gene DNA甲基化 肿瘤局部Treg的产生机制 COX-2、CD70、Galectin-1、IDO 作用机制 与靶细胞直接接触（膜分子间相互作用）（体内外） * CTLA-4 CD4+CD25+T细胞活化 →CTLA-4(和膜型TGF-?)表达增强并持续表达 →抑制靶细胞增殖 * 抗CTLA-4单抗可阻断CD4+CD25+T的负调节效应。 分泌抑制性细胞因子（体内） * IL-10 抑制Th1细胞应答及产生细胞因子 抑制APC提呈抗原及产生细胞因子 * TGF-?1 Treg 的免疫抑制机制 （六）肿瘤编辑（cancer immunoediting） * 自然选择（natural selection） 1.肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸） (1)肿瘤清除阶段 固有/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。 (2)肿瘤平衡阶段 在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。 (3)肿瘤逃逸阶段 逃逸的肿瘤细胞无控制生长。 炎症两面性对肿瘤进程的双重作用参考王红阳院士PPT 肿瘤抑制作用 肿瘤促进作用 炎性细胞的存在意味着良好的预后 结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞 合适激活巨噬细胞杀伤癌细胞，诱发癌症血管壁破坏 炎性细胞 炎性因子 炎性微环境 炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生发展 炎症与基因稳定性 针对肿瘤免疫逃逸的治疗对策 增强机体免疫系统的识别能力 剥除肿瘤的伪装：修饰肿瘤细胞 增强机体免疫系统的战斗力 武装战斗部队：修饰免疫细胞 制备现代化武器 缺乏新抗原 肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) →瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑ 缺乏MHC I类分子 肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) →瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑ 基因修饰树突状细胞 肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) →瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑ 肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 * 肿瘤抗原(肽)刺激APC * 肿瘤抗原mRNA导入APC * 肿瘤抗原cDNA转染APC * DC-瘤细胞嵌合体 肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗；2）基因修饰的树突状细胞 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) →瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑ 分子疫苗 （1）肿瘤相关的病毒疫苗 * 重组病毒疫苗（肿瘤抗原肽+灭活病毒） →增强肿瘤抗原的免疫原性 （2）癌基因产物分子疫苗 * 癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL) →编码产物具有较强免疫原性 （3）HSP-肽复合物肿瘤疫苗 （4）抗独特型抗体疫苗 * 某些抗独特型抗体（作为抗原内影像） →模拟抗原 →作为疫苗 （5）人工合成的肿瘤多肽疫苗 * 人工合成TAA多肽 或构建表达TAA的重组病毒 →作为疫苗 （6）基因工程疫苗 * 将外源基因(肿瘤Ag、MHC抗原、AM、CK、CKR)靶向导入肿瘤细胞 ?直接/间接增强肿瘤细胞免疫原性 ?刺激机体产生较强抗瘤免疫应答 * 肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗） 编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。 * DC发现者Ralph M. Steinman教授，同时创建了基于DC的肿瘤疫苗，使自己晚期胰腺