课件：高血压药物治疗的合理应用.ppt

* 以二分类变量疗效（有效和无效）为因变量Y，遗传和获得性因素等28项因素为自变量， Logisyic回归发现入选因素按影响程度依次为CYP2D6*10、Gly389Arg、基线收缩压、剂量、基线舒张压、吸烟、体重指数、腰臀比，预测有效的正确率为78.0%，预测无效的正确率为70.2%，总正确率为74.4%，该模型可有效预测美托洛尔疗效。 CYP2D6*10和Gly389Arg作为对美托洛尔疗效影响最为显著的因素，进一步进行交互作用分析，发现两者存在正交互作用，患者同时携带10*10和Arg389Arg基因型时，有效的美托洛尔治疗有56.39%是由交互作用引起的。 * * * * 图为吉尼斯世界记录的世界第一高人—鲍喜顺（中国，2.361米）与最矮的人—Kiran Shah（肯尼亚，1.263米）。 * 人类基因组计划的实施和药物基因组学的研究表明易感基因、药物代谢酶、转运蛋白和受体的基因多态性是影响药物降压疗效和药物不良反应个体差异的主要因素。根据个体与药物治疗相关的代谢酶、转运体和受体的遗传变异制定不同的治疗方案，实现“基因导向型”个体化药物治疗是当今临床药物治疗学的发展方向。 1999年美国the Wall Street Journal和2003年Weinshilboum 和McLeod相继发表了关于“基因导向型个体化药物治疗”的论述，引起了国内外学者的广泛关注。目前，研究高血压降压药物疗效与相关基因多态性的关系，特别是β1受体、代谢酶CPY2D6、ACE受体等基因的多态性与高血压病个体化药物治疗的相关研究成为高血压治疗研究的热点。 * Kirchheiner J一项CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效研究中发现，给予健康志愿者100毫克美托洛尔服用，6小时后UM的清除率是PM的10倍（未作图），而最大血药浓度和运动心率下降的幅度依次为PMIMUM，差异具有统计学意义。但在该项研究中血压的下降幅度差异不明显。另一项研究（未作图）通过人群调查亦发现，CYP2D6发生基因突变，在相同剂量条件下，其所介导代谢的?-受体阻断药美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高2-3倍，在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高5.2倍。 如不根据基因型调整剂量，突变型纯合子患者可能发生严重的毒副作用；相反，如果?-受体发生功能性突变，仍使用?受体阻滞药，往往会导致治疗失败，这不仅延误治疗，而且导致了医疗资源的浪费。 * 另一个影响美托洛尔疗效的因素为β受体基因多态性。最近刘洁,周宏灏选取61例原发性高血压患者，给予50毫克美托洛尔治疗4周，研究表明，舒张压、收缩压和平均动脉压的下降幅度依次为Arg389纯合子杂合子Gly纯合子，以389位Arg纯合子具有最佳的降的疗效，而49位基因多态性则影响不显著。在联合两基因多态性位点分析时，发现同时携带49位Ser纯合子和389位Arg纯合子的患者最能从美托洛尔治疗中获益。 * 虽然基因多态性可影响降压药物的疗效，但基因型的差异与药物疗效的差异并不完全匹配。大量研究结果一致认为，不仅单一基因对降压疗效作用微小，即使是基因组的联合分析也不能完全解释降压疗效的差异，如在中国人群中，β1-AR基因的敏感型在中国人群中占到了74%，但单药治疗，仅51%左右的患者有血压水平的显著下降，说明基因不能完全解释疗效的个体差异。循证医学表明，高血压病是一种多病因疾病，除遗传因素之外，获得性因素对降压疗效也存在影响。一项氨氯地平降压研究观察了658例患者，给予安氯地平单药治疗3－12个月，结果发现50岁以下高血压患者显效率、有效率和总有效率分别为19.6%、47.5%和67.2%，51-59岁患者为28.2%、54.4%和82.5%，而60岁以上患者为31.5%、62.1%和93.5%，长效钙拮抗剂的降压效果老年人较好,青年人稍差，可能由于青年人高血压多与遗传和精神紧张有关，与细胞膜离子交换关系不大，而老年高血压患者大多伴有动脉硬化和细胞膜的离子转运异常。国外一项氨氯地平降压研究也证实，服用氨氯地平5-10mg，≥65岁高血压患者的治疗有效率（91.5%）明显高于＜65岁患者（81.4%），且年龄是构成氨氯地平疗效的性别差异的独立因素。 * * 肥胖也对降压疗效产生影响。一项伊贝沙坦降压试验中多因素分析发现，在众多影响因素中，腰臀比和体重指数对伊贝沙坦降压疗效有显著影响，并且腰臀比和体重指数越大，伊贝沙坦的降压疗效越差，呈负相关。流行病学调查也证实，即使在同样频率和强度的降压治疗下，超重和肥胖的高血压患者降压疗效和血压控制质量仍然较偏瘦的患者差。国外研究表明，肥胖和超重患者对降压疗效的敏感性较正常体重者低。 在伊贝沙坦该项研究中，除肥胖之外，饮食和生活方式也与降压疗效有关，尤其是每周蔬菜的摄