如何降低乙肝治疗失败风险.pptVIP

预防耐药的主要因素 “效能” —— 病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生 药动学屏障 药物暴露量 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 100X 预防耐药的主要因素 “效能” – 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生 “基因屏障” 低药动学屏障 血药浓度 药物动力学 – 治疗浓度 时间 (hr) 需要抑制病毒所需的药物浓度 Cmin Cmin 高药动学屏障 药动学屏障 药物暴露量 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 100X 预防耐药的主要因素 “效能” – 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生 “基因屏障” 需要置换的位点数目 3 2 1 T184 S202 恩替卡韦耐药 (ETVr) M250 or 3 2 + ILV CGI ACFGILMS HBV RT 区耐药置换 YMDD fingers palm thumb F C E D B A G Das J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 L180M M204V/I 拉米夫定耐药 (LVDr) 1 A181A/T 阿德福韦耐药 (ADVr) N236T or 1 M204I 替比夫定耐药 (TBVr) 1 预防耐药的主要因素 “效能” – 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生 “基因屏障” 病毒生存率的影响 药动学屏障 药物暴露量 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 100X 需要置换的位点数目 3 2 1 置换对病毒生存率的影响 耐药置换经常会使病毒复制率降低 Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-07 野生型 LVDr 病毒 (V173L, L180M, M204V) ETVr 病毒 (I169T, V173L, L180M, M204V, M250V 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 pg HBV DNA/RLU (106) 转染后天数 总 结 抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题 HBV耐药可能会带来严重的临床危害 要避免204途径耐药 耐药不是完全可控制的,而且临床操作有一定的难度 密切监测耐药,取决于临床检验设备,试剂,患者的依从性 基因型耐药的出现比耐药引起的病毒学反弹发生更早 预防耐药是最有效地控制耐药的方法 考虑使用最强效和低耐药的抗病毒药物 强效和高耐药基因屏障是避免耐药的成功方法 怎样分析和看待耐药数据？ 试验设计不同 统计方法不同 耐药的定义不同 检测方法不同 检测人群？ 核苷类药物累计基因耐药分析比较（核苷初治患者） 研究 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 其它 拉米夫定 TT Chang 例数 58 ? 51 45 该研究被2007AASLD指南引用,耐药计算是ITT人群,第二年的样本数原文未提供 耐药 17% 40% 57% 67% Anna Lok回顾性研究 例数 998 796 688 592 该研究为对多个研究的回顾性分析,耐药的发生率为K-M分析预计耐药的发生率 耐药 16% 36% 56% 75% 阿德福韦 Stephanos J. Hadziyannis 例数 183 134 118 60-70 仅对HBeAg-患者的分析,也是用累计发生绿公式计算的 耐药 0 3% 11% 18% 恩替卡韦 Colonno 例数 663 278 149 120 第一/二年达到完全应答的患者停止治疗,进入到下一年的耐药分析的是主要为病毒学应答和无应答的患者 耐药 1% 1% 1% 1.2% 替比夫定 CL Lai 2006 AALSD Abstract 例数 680 680? 耐药分析在ITT人群中进行，没有第1年和第2年在治疗中具体患者数.另外第二年没有公布基因耐药的比例, *是因耐药导致的病毒学反弹% 耐药 2.7-4.4 NA (8.6-21.6)* NA NA 博路定耐药分析的特点 全面的耐药监测 ETV 治疗中所有48、96、144、192周检测时HBV DNA 300 copies/mL 和所有发生病毒学突破(HBV DNA 从治疗最低值上升≥1 log)的血清样本，和其相应基线样本进行成对HBV耐药分析 从研究的第二年起,进入耐药分析的人群是主要为病毒学应答或无应答的患者 博路定累计发生率根据实际检测到耐药数据，利用公式计算出所有患者如果随着持续治疗时间的延长，可能发生耐药的概率。(与阿德福韦一致，拉米夫定采用相似的K-M评估分析) 博路定4年耐药分析的样本例数(12