基于分子片段的药物发现-中国药科大学学报！.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２００９，４０（４）：２８９－２９６ ２８９ ·药学前沿· 基于分子片段的药物发现 汪小涧，杨　倩，尤启冬 （中国药科大学药物化学教研室，南京２１０００９） 摘　要　药物是由若干个分子片段相互连接所构成的，分子片段具有功能性和结构性两大特点。功能性分子片段包 含药物产生生物活性所必须的结构单元（简称药效基团）；而结构性分子片段则是将功能性分子片段连接起来从而形成特 定结构的分子骨架。药物分子结构复杂多样，但如果将其分子骨架进行分解，则会发现药物分子通常包含相似的分子片 段，这些片段分子具有较为简单的分子结构，较低的相对分子质量和脂水分配系数。对片段分子进行分类和生物活性筛 选，通过分子的扩增、融合以及置换连接方式等手段发现先导化合物的方法称为基于分子片段的药物发现方法。这种方法 改进了传统的基于结构以及基于高通量筛选的药物发现方法，控制了先导化合物的相对分子质量和类药性特征，提高了新 药研究的成功率。本文结合先导物发现实例对基于分子片段的药物发现方法的内容，研究思路以及片段分子的结构优化 方法进行了综述。 关键词　分子片段；药效基团；分子骨架；新药研究；药物发现 中图分类号　Ｒ９６　　文献标识码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２００９）０４－０２８９－０８ Ｆｒａｇｍｅｎｔｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＷＡＮＧＸｉａｏｊｉａｎ牞ＹＡＮＧＱｉａｎ牞ＹＯＵＱｉｄｏｎｇ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＡｄｒｕｇｉｓｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆｆｒａｇｍｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｉｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｆｒａｇ ｍｅｎｔｓｃｏｎｔａｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｅｌｅｍｅｎｔｓｋｎｏｗｎａｓｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓｗｈｉｃｈｇｅｎｅｒａｔｅｔｈｅｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｄｒｕｇｓ牞ｗｈｉｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｓｓｅｍｂｌｅｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｎｔｏａｓｐｅｃｉｆｉｃｓｋｅｌｅｔｏｎａｌｓｏｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｔｈｅａｃｔｉｖｉ ｔｙＡｌｔｈｏｕｇｈｄｒｕｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｐｏｓｓｅｓｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ牞ｔｈｅｆｒａｇｍｅｎｔｓｕｓｕａｌｌｙｈａｖｅｓｏｍｅｓｉｍｉｌａｒｉ ｔｙＴｈｅｙｎｏｒｍａｌｌｙｈａｖｅｓｉｍｐｌｅｔｅｘｔｕｒｅ牞ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔａｎｄｌｏｇＰＴｈｅａｉｍｏｆｆｒａｇｍｅｎｔｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｓｔｏｃｌａｓｓｉｆｙａｎｄｓｃｒｅｅｎｔｈｅｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓｏｆｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙｅｘｐａｎｄ牞ｌｉｎｋ牞ｏｒｍｅｒｇｅｔｈｅｍｔｏｏｂｔａｉｎｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌｅｎｔｉｔｉｅｓＴｈｉｓｔｈｅｏｒｙｒｅｆｉｎｅｓｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｂａｓｅｄａｎｄｔｈｅｈｉｇｈｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｂａｓｅｄｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｔｒａｔｅｇｙ牞ａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｚｅａｎｄｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ牞 ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｃｅｒｔａｉｎｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｄｒｕｇｓＩｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ牞ｗｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｃｏｎｃｅｐｔ牞 ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆｆｒａｇｍｅｎｔｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｄｅｔａｉｌｅｄａｎｕｍｂｅｒｏｆｅｘａｍｐｌｅｓｔｏｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆｔｈｉｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｍｅｔｈｏｄ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｆｒａｇｍｅｎｔｓ牷ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ牷ｍ