抗生素分析教幻灯片-PPT文档.pptVIP

* * * * 广谱半合成青霉素的发现，来源于对天然青霉素N的研究。 1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于G+的作用低于PG，但对G-的作用强于PG。其侧链氨基是产生对G-活性的重要基团 在此基础上，设计和合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄和阿莫 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * （二） 1、耐酸青霉素 青霉素G 青霉素V 结构特点：6位侧链引入电负性基团 2、耐酶青霉素 三苯甲基青霉素 甲氧西林对酸不稳定， 必须大剂量注射给药 异恶唑类青霉素 返回 既耐酶又耐酸 结构特点：6位侧链引入大空间位阻基团 苯基兼有吸电子 和空间位阻的作用 3、广谱青霉素 1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于G+的作用低于PG，但对G-的作用强于PG。其侧链氨基是产生对G-活性的重要基团 D-α-氨基己二酸单酰胺 阿莫西林 （1）酸碱两性：酸性（羧基、酚羟基）、碱性（氨基） （2）聚合反应：侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环 的羰基，引起聚合反应；且酚羟基可催化聚合反应，聚合 速度为氨苄西林的4.2倍。 口服效果较差 结构特点：6位侧链引入亲水性/极性基团 半合成青霉素的工作，是基于1959年从PG的发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（6-APA） 半合成青霉素的合成 1，酰氯法 2，酸酐法 3，DCC法 青霉素的成盐 通过与有机酸盐成盐 构效关系 必须基团 变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇，活性丧失。 酯化，成前药 * * * 环上的三个手性中心的构型对保持活性必须（2S,5R,6R） 结构修饰的主要部位 甲基或甲氧基取代，活性降低 非活性必须 活性必须 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 天然 半合成 1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C 头孢菌素的特点： 1、G+的作用只有PG的百分之一，但对G-的作用较强； 2、头孢菌素类比青霉素类相对稳定 ①四元环骈六元环稠合体系的环张力比青霉素类的小； ②2，3位的双键可与N1原子的未共用电子对共轭 3、过敏反应只有PG的四分之一 C-3取代基的影响 头孢菌素的分类 ~噻吩、 ~唑啉、~氨苄、 ~拉啶 ~呋辛、 ~孟多、~克洛 ~他定、~曲松、 ~哌酮 ~吡肟、 ~匹罗 结构改造 Ⅰ. 7-酰胺基部分是抗菌谱的决定基团； Ⅱ. 7α位立体障碍基团的引入可增加药物对酶的稳定性； Ⅲ. 5位的硫原子的改变可影响抗菌活力； Ⅳ. 3位基团的改变，可提高抗菌活性，影响药代性质； Ⅴ. 2位羧基是活性的必需基团。 1） 7-酰胺基部分——抗菌谱的决定基团 第一个口服半合成头孢药物，需高浓度才有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。 苯甘氨酸 氨噻肟侧链 甲氧肟基对β-内酰胺 酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基团可以增加药物与 细菌青霉素结合蛋白的亲和力 顺式反式 在光照的情况下，顺式会向反式转化 -----本品须避光保存 ----在临用前加注射水溶解后立即使用。 2） 3位基团的改变——可提高抗菌活性，影响药代性质 C 3位——H、CH3、CH=CH2和X 改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。 7-去乙酰氧基头孢烷酸 7-ADCA C 3位——各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。 第四代头孢菌素 （3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与β-内酰胺酶的亲和力很低，对多种β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强） 3） 7α位的取代——增加药物对酶的稳定性 7α-甲氧基的引入提高了对β-内酰胺酶的稳定性； 半合成头霉素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。 4） 5位S的改变——影响抗菌活力 用生物电子等排体 -O-、-CH2- 替代，分别称氧头孢烯和碳头孢烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。 5） 2位羧基 2位羧基是抗菌活性的必需基团； 依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。 构效关系 R为苯环、噻吩等基团，在芳环的α位引入一些极性基团能增强活性，扩大抗菌谱。 被CH3、Cl或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学性质 7α-甲氧基的引入提高了对β-内酰胺酶的稳定性 以氧或亚甲基替代，不降低活性，而得到另一类新型的β-内酰胺类抗生素 抗菌活性的必需基团 双键移位无活性 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、