甲砜霉素胶囊剂的研制及人体生物等效性研究-药剂学专业论文.docxVIP

华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 摘 要 甲砜霉素是氯霉素的同类物，主要作用于细菌核糖体的s 50亚基， 抑制转肽酶和肽链的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抑菌功效。 对需氧荜兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原 体属有效。甲砜霉素吸收后在体内广泛分布，以肾、脾、肝、肺等中的 含量较多。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，血中游离的活性 型甲砜霉素含量较高，因此体内抗菌活性较高。细菌对甲砜霉素的耐药 性发生较慢。因其在尿液、胆汁及呼吸道浓度较高，故多用于治疗尿路、 胆道及呼吸道感染【1】口近几年国外有报道【2j1证实甲砜霉素对耐药的肺炎 双球菌， MRSA包括2株VISA有效， 认为其与万古霉素一样是对付 耐药肺炎双球菌最有效的非内酰胺类抗生素。 近年来临床上内酰胺类、头孢类、喹诺酮、氨基糖甙类、红霉素类 等抗生素大量使用，耐药菌迅速增多【4捌。耐药菌所致包括上下呼吸道疾 病、性病等发病率居高不下，并逐年上升I“。此时国内外重新认识171甲砜 霉索，确认了其安全性、有效性，特别是对多药耐药菌、性传播疾病病 原体的独特作用【8】，无疑对临床用药是个极大的补充，临床对甲砜霉素 胶囊需求量加大。在此背景下我们根据中国药典2000年舨二部所收载甲 砜霉素胶囊剂标准，研制出甲砜霉素胶囊剂，以满足临床的需要。研究 的主要内容为： 目的研究制订甲砜霉素胶囊剂的处方和制剂工艺，质量标准，研 究甲砜霉素胶囊剂在健康受试者体内的药代动力学过程，评价其与参比 制剂的人体生物等效性，为新药申报提供依据。 方法通过正交试验，优化甲砜霉素胶囊剂和工艺；采用薄层色谱 法、分光光度法等检测方法对甲砜霉素胶囊剂的鉴别、装量差异、含量 测定、溶出度等进行了考查；18名健康男性受试者用随机交叉给药方案， 华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 分别单次口服甲砜霉素胶囊剂试验药和参比药0．59，用液一液相萃取后、 HPLC分析方法对血药浓度进行测定，评价两种制剂的生物等效性。 结果 通过实验研究，制订了符合新药申报要求的处方和工艺；制 订了符台薪药申报要求的质量标准，包括性状、鉴别、装量差异、含量 测定、溶出度等，含量限度定为：含甲砜霉素(c，。H。。C1。NO；S)应为标示 量的90．o％～110．o％；试验与参比甲砜霉素胶囊剂的主要药代动力学参数 Auco一。分别为34．9l±5．33mg·h·L1和33．73±6．09mg·h·L-；AUco～ 分别为37．00--+5．74 ing·h-L『1和35．64_+6．50 mg·h·L-；Cmax分别 为6．844-1．25 mg·L。和6．48±1．58 mg·L_1；tmax分别为1．75-+o．68h 和1．964-0．78h；tm分别为3．66+0．55h和3．69-+0．68h。甲砜霉素胶 囊剂的的相对生物利用度为 (105．32±39．75)％。 结论 处方和工艺合理，稳定；质量标准能保证该产品质量稳定， 可靠；三批试制甲砜霉素胶囊剂符合中国药典2000舨二部的标准：甲砜 霉索胶囊剂试验药和参比药的AUC、Cmax经方差分析和双单侧t一检验表 明：两种制剂生物等效：tmax经非参数法检验，表明两种制剂无显着性 差别(P0．05)。 关键词： 广谱抗生素；甲砜霉素胶囊剂；质量标准；药代动力学；生物 等效性；高效液相色谱法 兰!翌垫查兰旦堕垦兰堕 兰!翌垫查兰旦堕垦兰堕 堡主兰篁堡兰 Abstract Thiamphenicol(TA)is a synthetic broad spectrum antibiotic which is an analogue of chioramphenicol(CAP)．TA inhibits protein synthesis in bacteria，The antiseptic mechanism of TA，the same as that of CAP，is to disturb the protecinic composite．It has a bacteriostatic action against a broad range of microorganisms．It has certain degree of antiseptic effect for aerobic gram-negative bacillus， gram-positive bacteria， anaerobic bacil us， rickettsia，Spirochaeta and chlamydia．The products absorbed quickly with orally，then