药物化学第二章化学结构与药理活性课件.ppt

3.影响药效强弱的因素分析 药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要考虑药物分子内在活性。 药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。 药物作用的靶和机理 膜和受体 神经递质、激素和自体有效物质的受体 肽能受体 离子通道和膜 免疫系统的淋巴因子和细胞因子 酶和其他分子耙 酶 代谢过程 细胞壁 核酸 1.H2受体和H2受体拮抗剂 这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。 2.作用于离子通道和膜的药物 普鲁卡因 利多卡因 作用于神经细胞膜的Na+通道，减少 Na+离子的内流，阻断神经传导 作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位 的去极化 3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇 4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖 二、化学结构与药理活性 （一）药效团 在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。 药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。 药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间. （二）立体因素对药理活性的影响 许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构. 1.光学异构对药理活性的影响 具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因） 一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴） 产生相反活性（依托唑啉） 产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳） 影响分四类 官能团间的距离对药效的影响 ????反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。 2.几何构型对药理活性的影响 一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。 3.构象异构对生物活性的影响 分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。 能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。 生物电子等排和药理活性 生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。 1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。 例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果。 2．生物电子等排体（非经典的电子等排体） 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正