精神药物的作用基础课件.pptVIP

G蛋白偶联 C N 激动药结合区域 膜外 膜内 G-protein coupled recptors 六、谷氨酸及其受体 谷氨酸（glutamate,Glu）不能透过血脑屏障，来源于脑内能量代谢的三羧酸循环，由谷胺酰胺脱胺生成，或由?-酮戊二酸（丙氨酸氨基转移酶或谷氨酸脱氢酶的氨基化）→Glu，灭活是通过神经末梢和神经胶质细胞对递质的摄取，在谷胺酰胺合成酶作用下形成谷胺酰胺，后脱胺生成谷胺酸，形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。 谷氨酸受体及其亚型 中枢Glu-R主要分布在大脑皮质、其次为小脑和纹状体、再次为延髓和桥脑，可被兴奋性氨基酸GA和门冬氨酸激活。过度激活引起兴奋性神经元持续去极化，Ca2+内流、超载引起细胞坏死， Glu-R分类：离子型谷氨酸（iGlu）受体，包括：NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、AMPA（ ?-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）和KA（海人草酸）受体。位于神经元突触后膜，通过配体门控通道（Na+、Ca2+）对GA传递进行调节。iGlu-R参与兴奋性突触传递，神经元的可塑性过程和神经毒性过程。 代谢型谷氨酸受体--mGlu-R mGlu-R属于G蛋白偶联受体，通过细胞内第二信使导致细胞内代谢改变对突触前膜Glu释放进行自身调节。 mGlu-R分三组： 第一组，mGlu1、mGlu5-R 第二组,mGlu2、mGlu3-R 与焦虑有关。 第三组, mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8-R 谷氨酸及其受体与精神药物 GA-R过度激活可产生兴奋性神经毒性作用，导致细胞损伤和死亡，是许多神经退行性疾病（如AD、PD）的发病机制。NMDA-R拮抗剂美金刚（memantine）用于治疗中、重度AD，对抗Glu的兴奋毒性，起到保护作用，改善学习和记忆。 Sch的Glu假说，离子型谷氨酸NMDA受体功能减退是导致Sch的核心病理环节。 NMDA-R拮抗剂苯环己哌啶（PCP）和氯胺酮能够诱发Sch，并能恶化精神症状。 谷氨酸及其受体与精神药物 Ep也存有GA能神经异常，NAMD-R阻断剂可抑制EP发作，AMPA-R阻断剂不仅能抑制Ep发作，还对癫痫发作中的痉挛有明显的抑制作用。 拉莫三嗪和锂盐可能分别通过抑制GA释放和促进GA回收发挥抗躁狂作用。 综上所述，GA不仅参与兴奋性突触传递，参与学习、记忆、神经元的可塑性、NS发育，而且在一些疾病（如脑缺血、神经退行性疾病、Sch和Ep等）的发病机制中起重要作用。 七、组胺及其受体 脑内组胺（histamine）能神经元位于下丘脑乳头核，并广泛投射至大脑皮质、边缘系统和丘脑。左旋组胺酸（组胺酸脱羧酶）合成组胺，由组胺-N-甲基移位酶代谢灭活。 受体：分3种亚型：H1、H2、H3-R，均为G蛋白偶联受体。 作用：参与饮水、摄食、觉醒-睡眠、体温调节和激素分泌的调节。还可能与多种CNS疾病有关，如AD、Ep、PD。目前影响脑内组胺发挥治疗作用的药物很少，其中枢作用多为药物副作用。 组胺及其受体与精神药物 H1-R拮抗剂用于治疗过敏性疾病，可通过血脑屏障的该类药（如苯海拉明、氯苯那敏等）可产生中枢镇静作用，故有嗜睡等不良反应。许多抗精神病药阻断H1-R，可产生镇静、多吃多睡和体重增加的副作用。 H2-R拮抗剂可抑制胃酸分泌，用于治疗消化系统疾病。 H3-R拮抗剂可能增强醒觉，对认知障碍和肥胖可能有一定治疗作用。H3-R激动剂可促进睡眠，可能用于治疗失眠。 第二节 内分泌轴与激素 大脑本身就是一个内分泌器官，其旁神经元细胞含有神经内分泌的或囊泡样的颗粒，受刺激时可释放神经递质或激素样物质到突触间隙，经细胞内短距离移动后作用于靶细胞或通过血液被输送到较远的作用位点而产生作用。激素的结构包括蛋白，多肽（如ACTH、 β-内啡肽、CCK），苯的衍生物（如甲状腺素）和类固醇（如皮质醇，雌激素，睾丸酮）等。 神经内分泌 下丘脑是神经内分泌的高级中枢，其分泌的释放因子或抑制因子作用于腺垂体，后者分泌激素再作用于周围靶器官。腺垂体所分泌的激素至少有七种，涉及生长、发育、行为、生殖、泌乳，并影响蛋白、糖和脂肪的代谢和色素调节功能。下丘脑与垂体之间的联系是通过化学物质-释放因子（激素）来实现。周围靶器官所分泌的激素有反馈性地影响下丘脑和垂体的功能。比较重要的下丘脑-垂体-靶腺轴：HPA、HPT、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）和HPGH。 视交叉 结节部 远部 前叶[腺垂体] 正中隆起 漏斗干 漏斗 神经部 中间部 后叶[神经垂体] 垂体相关结构示意图 可的松 日夜节律 温度 垂叶前体（腺垂体） 垂体后叶（神经垂体） 身体生长 雌激素 甲状腺素 乳房 17-羟皮质激素类 醛固酮 性激素 黄体酮 雌激素 垂体后叶加压素 肾脏 VIP