精神药理基础精华版课件.pptxVIP

精神药理基础辽宁省精神卫生中心贺连生主要内容中枢神经系统神经生化基础中枢神经递质和受体抗精神病药作用机制抗抑郁药作用机制第一节中枢神经系统的生化基础中枢神经递质中枢神经递质所应具有的基本条件：-神经元内生物合成-末梢囊泡贮存-末梢释放-作用于受体-失活与移除定义：是中枢神经系统神经元进行信息交流和相互作用的化学物质递质胆 碱 类：乙酰胆碱(ACh)单 胺 类：-吲 哚 胺：5-羟色胺(5-HT)-儿茶酚胺：多巴胺(DA), 去甲肾上腺素(NE)组 胺 类：组胺(H)氨基酸类：?-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等肽 类：内啡肽、P物质、前列腺素等神经传递的三维描述空间：-神经元内电传递（解剖性）-神经元间递质传递（化学性、扩散性）时间：-快信号（GABA、GLU）-慢信号（NE、5HT、肽类）功能：-电冲动在突触转变为化学信号（递质释放,第一信使）-递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应神经递质受体是位于神经元细胞膜表面的蛋白它们感受神经元附近的相应神经递质或药物起到传递信息、引起效应的作用受体的有关概念激动剂：与受体有较强亲和力，也有较强内 在活性（模拟内源性配体）拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却 能拮抗激动剂的部分生理效应多巴胺受体部分激动的原理受体完全激活完全激动剂 (多巴胺)无受体活性拮抗剂 (氟哌啶醇)部分受体活性部分激动剂 (阿立哌唑)受体作用方式受体与神经递质的三种作用方式非酶反应的空间变构：离子通道-受体复合物，或称配体门控通道；快反应方式通过G蛋白媒介的酶促反应： G蛋白偶联受体，Gs激活作用和Gi抑制作用；慢反应方式受体酶非酶反应的空间变构（离子通道） (c7f16)G蛋白媒介的酶促反应信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要通过三个关键部位：接收器：受体转送器：G蛋白（GPT偶联蛋白）放大器：腺苷酸环化酶，磷脂酶C或鸟苷酸环 化酶等（第二信使系统）G蛋白媒介的酶促反应(c2f19)受体动力学长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加、敏感性升高——上调作用长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏感性下降——下调作用跨膜信号转导信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细胞内效应等3个环节受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程 第二信使系统第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第二信使主要有环核苷酸（cAMP、cGMP）、钙离子、磷脂肌醇产物（IP3、DAG）以及花生酸代谢产物蛋白磷酸化第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化ATP磷酸基团向蛋白质转移每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）、cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）、钙/钙调素依赖的蛋白激酶（CaMK）以及钙/磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶C（PKC）等4种蛋白激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化 蛋白磷酸化大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节而产生各种各样的细胞效应蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态 核内第三信使蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异序列结合，调节其转录水平，因此也可称为DNA结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用即刻早期基因（immediate-early gene, IEG）又称“核内第三信使”，主要包括：c-fos和c-jun家族、c-myc家族和egr家族 血脑屏障对物质的选择性通过自由通过：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、 O2和CO2等正常代谢物容易通过：脂溶性物质及血浆蛋白结合物， 如类固醇激素、甲状腺素、Ca2+、 CO等不能通过：神经递质(NE, DA, 5-HT, GABA, GLU)、乳酸及多数药物 第二节中枢神经递质和受体中枢神经递质和受体多巴胺五羟色胺去甲肾上腺素肾上腺素能受体胆碱能受体组胺受体一、多巴胺Dopamine, DADA神经元胞体主要集中在中脑和黑质DA的投射通路有明确的 4 条，并且功能相对高级、专一多巴胺通路多巴胺通路的功能黑质纹状体系统──运动协调中脑边缘系统──情感活动中脑皮质系统──精神理智结节漏斗系统──神经内分泌多巴胺通路与抗精神病药黑质纹状体通路——EPS