抗耐药菌十五元氮杂内酯氨基甲酸酯类衍生物的设计合成及生物活性研究-药物化学专业毕业论文.docxVIP

lIIII lIIII I I I{1{I{{{l{{{l llI 。Y1 935724 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：—辛鲤L日 期：型I-蔓堂 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：j虹导师签名蚪日 期：—— F o o 11只l硕f?学位论文 目 录 摘 要 5 第一章前言 ．．1 3 1．1 大环内酯类抗生素概述及发展历程 。13 1．1．1 酮内酯类 14 1．1．2 4．氨基甲酸酯类 ．1 9 1．1．3 酰内酯类 20 1．1．4烯内酯类 20 1．1．5多位点修饰及其它类型的结构修饰 。20 1．2细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 ．24 1．2．1 核糖体靶点修饰 24 1．2．2核蛋白体突变 ．25 1．2-3 主动外排作用 26 1．3 大环内酯类抗生素的抗菌机制 。26 1．3．1 酮内酯类的抗菌机制 ．．28 1．3．2 4．氨基甲酸酯类的抗菌机制 29 1．3．3 酰内酯类的抗菌机制 ．．29 1．4大环内酯类抗生素抗菌活性以外的应用进展 ．30 1．5 小结 ．3 l 第二章目标化合物的设计 32 2．1 设计思想 32 2．2母核的选择 33 2．3母核的结构修饰 ．34 2．4 目标化合物设计 ．．34 第三章 目标化合物的合成 。38 3．1 A系列目标化合物的合成 39 3．2 B系列目标化合物的合成 45 3．3 C系列目标化合物的合成 ．．65 o o f只i坝十字位论文 3．4讨论 ．79 第四章 目标化合物的抗菌活性测定 ．．82 4．1 实验原理 82 4．2实验材料 82 4．3实验方法 ．82 4．4测定结果 ．．83 4．4．1抗敏感菌活性 83 4．4．2抗耐药菌活性 86 4．4．3 抗鼠疫沙门氏菌活性 93 4．5讨论 ．95 第五章总结与展望 ．99 5．1 总结 一99 5．2展望 1 00 参考文献 1 02 致谢 ．1l l 附录I目标化合物结构及名称中英文对照 ．112 附录II目标化合物IR、1H-NMR、MS解析 124 研究生期间发表论文 182 2 o o f z l硕l?学位论文 TABLE OF CONTENTS Abstract ． ．． ． ．5 Chapter 1 Introduction ．1 3 1．1 Overview and recent advance of macrolides ．．1 3 1．1．1 Ketolides 14 1．1．2 4-Carbamat鹤 20 1．1．3 Acylides ． ．．． ． ．．． ．．． ． ．．．．．．．． ．．．．． ． ． ．．． ．．．．．． ．20 1．1．4 Anhvdrolides 。20 1．1．5 Multi-point modifications and others ． 24 1．2 Mechanism ofbacterial resistance 24 1．2．1 Modification ofbinding sites．．． ．． ．．． ．．．．． ．．．． ．． ．．．． ．．．．．．．．． 25 1．2．2 Ribosome mutations 26 1．2．3 Efflux pumps ．．26 1．3 Macrolides’mechanism of action ．28 1．3．1 Ketolides’mechanism of action 29 1．3．2 4-Carb