响应性阳离子聚合物及聚合物纳米胶束基因载体.pdfVIP

第 12 期 高 分 子 学 报 No. 12 2017 年 12 月 ACTA POLYMERICA SINICA Dec., 2017 ⋅ 专论 ⋅ 响应性阳离子聚合物及聚合物纳米胶束基因载体* 王龙海 张 泽 曾天佑 夏 磊 聂 旋 陈 光 尤业字** ( 中国科学院软物质化学重点实验室 中国科学技术大学高分子科学与工程系 合肥 230026) 摘 要 人类多种疾病都与基因的结构或功能改变密切相关，基因治疗已经成为改善人类健康的新兴医学 治疗手段，基因治疗的关键在于构筑高效的基因载体. 发展生物可降解、具有高转染效率和低毒性的阳离子 聚合物基因载体已经成为当今该领域的主要任务. 本文主要介绍了对细胞内外的环境差异和外界刺激具有 响应性的阳离子聚合物基因载体的合成方法，实现DNA在细胞内的有效释放；构筑不同拓扑结构的聚合物, 运用聚合物的拓扑结构来调节DNA与聚合物组装复合体形貌，实现DNA 的可控压缩和提高载体的转染效率； 通过两亲性阳离子聚合物的自组装形成稳定的阳离子纳米胶束，增加聚合物表面电荷密度，从而有效增强 聚合物和DNA结合能力，实现低正负电荷比条件下的DNA压缩和基因的高效表达. 关键词 阳离子聚合物，响应性，纳米胶束，基因传递 基因治疗是生物医学领域的研究热点之一, 被广泛用于基因治疗的研究[21~27]. 一般情况下, 被广泛用于治疗多种严重威胁人类健康的疾病, 阳离子聚合物传递治疗基因到目标部位主要经 包括恶性肿瘤、遗传病(如血友病、囊性纤维病 历3个过程( 图1): (1)阳离子型的聚合物载体与阴 等) 、感染性疾病(如艾滋病、类风湿等) 、心血管 离子型的目标基因通过静电相互作用自组装成 疾病等[1~8]. 据Wiley 出版社2016年8月更新的数 复合物(polyplex)粒子，紧密的复合物结构可以很 据，自1989年以来，已有2300余例基因治疗临床 好地保护基因，防止其被核酸酶降解[28] ；(2)进入 试验，但是其中大多数仍处于临床一期阶段. 要 血液循环体系，形成的复合物粒子在生理环境中 成功地实现基因治疗，构筑安全、高效的基因传 具有良好的稳定性，避免在血液循环中发生解体 递系统把治疗基因输送到目标部位是最关键的 或聚集，此外还需要有较长的血液循环时间；(3) 环节[9~13]. 目前,能把治疗基因输送到目标部位的 聚合物/DNA 复合物粒子需要顺利被细胞摄取, 主要载体有病毒载体[14](逆转录病毒、慢病毒与 进入细胞后，从内涵体和溶酶体中逃逸，目标基 腺病毒等)和非病毒载体[15](脂质体、阳离子型聚 因在细胞内顺利释放并实现最后的基因表达. 合物、胶 束与纳米粒子等). 其中，病毒载体由于 本文从阳离子聚合物载体设计角度出发，通 其转染效率高, 是目前基因治疗临床实验中的主 过聚合物的结构与性能的调控，实现聚合物对 要载体. 然而, 病毒载体的安全性问题是临床实 DNA紧密与可控压缩、胞内的有效释放、提高复 验中的瓶颈所在，临床实验发现病毒载体可诱发 合物在生理环境中的稳定性，从而实现更好的基 [16~18]. 此外，病毒载 白血病、癌症甚至死亡事件 因表达. 体对目标基因的包载量低和包装过程复杂，导致 了基因治疗费用非常高[19, 20]，也大大限制了病毒 1 目标DNA的胞内可控释放 载体的应用. 无论是病毒载体还是聚合物载体，DN