循环系统药物课件.ppt

第四章 循环系统药物 按照药物的作用特点 ： 强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等。 按作用靶点： 作用于离子通道的药物 作用于受体和有关递质的药物 酶抑制剂等。 第一节 钙拮抗剂（Calcium antagonists） 一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 二、钙通道阻断药的分类 依据其化学结构将其分为两大类： 一是选择性钙阻滞剂，包括： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）； 二是非选择性钙阻滞剂： 氟桂利秦类和普尼拉明类。 （一）1，4-二氢吡啶类 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构 ②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系 a、C4位常为苯环。 b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。 c、1，4-二氢吡啶环是必要的。 d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。 e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。 f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。 ③代表药物 硝苯地平的两种降解氧化产物 硝苯地平的合成 （二）苯并硫氮卓类(benzothiazepine derivatives) 地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基 构效关系： （1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效 。 （三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives） 结构特点：苯烷胺类的结构 代谢产物： 维拉帕米的合成 第二节 钠、钾通道阻滞剂 一、钠通道阻滞剂 分类： I类：钠通道阻滞剂； Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）； Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）； Ⅳ类：钙拮抗剂 。 I类进一步分为IA、IB、IC三类： ⅠA类：适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。 例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。 ⅠB类：轻度阻滞钠通道。 例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。 ⅠC类：重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。 奎尼丁（Quinidine） 奎尼丁主要的代谢产物 二、钾通道阻断剂 稳定性 固态的Amiodarone盐酸盐稳定 避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液 则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等 吸收与代谢 口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%； 起效极慢，一般在一周左右才出现作用； 体内半衰期长达9.33-44天； 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。 主要代谢物 胺碘酮的合成 第三节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统 二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI) 氧化产物 ACE抑制剂的构效关系 1.N-环上必须含有与ACE 底物C-端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。 2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。 3.在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数。 4. ACE抑制剂L-构型的活性更高。 ACE抑制剂的构效关系 依那普利马来酸盐　Enalapril Maleate 依那普利的生物活化 依那普利马来酸盐水溶液水解产物 （二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Losartan氧化产物 第四节 强心药（Cardic Agents） 又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。 心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。 地高辛(Digoxin) 强心苷类药物的构效关系： 1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，可影