氯沙坦对血管性痴呆大鼠认知功能改善和胆碱能系统活性影响.docVIP

氯沙坦对血管性痴呆大鼠认知功能改善和胆碱能系统活性影响 ［摘要］目的研究氯沙坦对血管性痴呆（VaD）大鼠 认知功能的改善和胆碱能系统活性的影响。方法将40只 雄性SD大鼠随机分成四组：假手术组，模型组，氯沙坦低 剂量［2 mg/ （kg ? d）］组,氯沙坦高剂量［5 mg/ （kg ? d）］ 组，每组10只。用双侧颈总动脉永久性结扎法（2V0）制备 VaD大鼠模型，造模前予灌胃治疗，Morris水迷宫测试治疗 后VaD大鼠认知功能的改善情况，Tunel染色测定各组大鼠 海马脑组织内细胞凋亡的变化。免疫组织化学方法检测 Bcl-2、Bax蛋白表达，并测定乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性。 结果方差分析表明，潜伏期和跨越次数F值分别为33.23 和25.20。氯沙坦灌胃治疗的VaD大鼠，与未予治疗的VaD 大鼠组相比，治疗组大鼠找到平台的潜伏期缩短（P 结果 2.1各组大鼠Morris水迷宫实验结果比较 模型组所用逃避潜伏期时间明显长于假手术组、氯沙坦 高剂量组及氯沙坦低剂量组，差异均有高度统计学意义（P 0. 05）。见表 3。 3讨论 中枢胆碱能机制和缺血后迟发性神经元死亡（DND）引 起的炎症反应、细胞凋亡是近年研究较为重视VaD的发生机 制［5］。中枢胆碱能通路是构成学习记忆的主要通路，乙酰 胆碱(ACh)是其中的重要神经递质，其浓度升高有利于学 习记忆能力的恢复，降低则促进痴呆的发生［6］。脑缺血时 胆碱能神经元退变，分解ACh增强，导致ACh浓度降低从而 促进痴呆的发生。ChAT活性被视为胆碱能神经元最具体的指 标，ChAT活性降低的程度以及由此产生的ACh水平下降的严 重程度与认知能力下降密切相关，与年龄相关的认知功能障 碍在动物大脑中表现出ChAT活性显著降低［7］。海马CA1区 对脑缺血有选择易损性，海马神经元的凋亡丢失和缺血坏死 影响了神经元突触的可塑性，影响了海马对信息的处理和传 递，引起脑缺血后记忆认知功能损害。 近年的研究证实［8-10］，应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)或血管紧张素III型受体(AT1R)阻断剂减少Angll 的生成或阻断其受体信号通路，能明显改善脑血流量和认知 功能。Rozzini等［11］研究证实，卡托普利可以改善缺血性 脑梗死患者的生活质量，提高其认知功能。推测其机制可能 与卡托普利通过抑制脑源性Angll的生成，间接提高脑组织 ACh的浓度，从而改善认知功能有关。Moretti等［12］研究 发现，脑室内注入烟碱类胆碱能受体拮抗剂美加明可破坏雄 性SD大鼠的空间学习能力，再注AngIV可使其受损的空间 学习能力恢复正常。说明AngIV对学习记忆的修复作用与脑 中的胆碱能系统相关。 在本实验中，采用氯沙坦对血管性痴呆大鼠进行治疗， 可明显改善大鼠搜索平台的潜伏期和跨越平台的次数，改善 大鼠学习记忆功能。在实验中，VaD模型组大鼠CA1区Bax 高表达，Bcl-2低表迗，凋亡细胞增多，证实了长期低灌注 可使海马神经元凋亡，影响认知和记忆。氯沙坦低剂量组和 高剂量组与模型组相比，均有Bcl-2的高表达，Bax的低表 达，凋亡细胞也明显减少。说明氯沙坦能抑制海马神经元细 胞的凋亡，迗到保护神经元，改善VD大鼠学习记忆能力的 效果，其机制与调节凋亡相关蛋白的表迗相关。同时，氯沙 坦可以有效提高ChAT活性，明显改善模型小鼠学习记忆能 力，提示氯沙坦可促进ACh的合成，增加ACh与M受体的结 合，这可能也是氯沙坦增强模型小鼠学习记忆功能的机制之 O [参考文献] 王昌铭，姚永杰，向静，等.人脐血单核细胞颈内 动脉输注对血管性痴呆大鼠学习记忆的作用及在脑内的迁 移分化[J].中国行为医学科学，2007，16 (6)： 493-496. 陈江瑛，闰振文，张付生，等.瘦素对对血管性痴 呆大鼠认知功能的改善保护作用[J].中华行为医学和脑科 学杂志，2010，19 (7)： 621-623. Mogi M, Horiuchi M. Effects of angiotensin II receptor blockers on dementia [J]. Hypertens Res, 2009, 32 (9)： 738-740. Albiston AL， Fernando RN, Yeatman HR, et al. Gene knockout of insulin-regulated aminopeptidase: loss of the specific binding site for angiotensin IV and age-related deficit in spatial memory [J]. Neurobiol Learn Mem， 2010， 93 (1): 19-