南华大学药学与生物科学学院药物化学课件第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

* 同类药物  ??齐多美辛（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低 * 谢谢！ * 发现-淘汰氨基比林  ??曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 ??Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰 * 发现-安乃近 ??在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 ??毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 ??水溶性大，可以制成注射剂 * 发现-保泰松  ??1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 ??作用类似Aminophenazone ??解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 ??临床上用于类风湿性关节、痛风 ??毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响 * 发现-羟布宗  ??1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小 * 发现-小结  * 理化性质  ??1、酸性 ??2、鉴别 * 酸性  ??3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 ??易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 * 鉴别  ??酸水解后重排，呈芳伯胺反应 ??与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 ??再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀 *  Phenylbutazone的构效关系  * 保泰松的体内代谢  * 甲芬那酸 结构和化学名 ??2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸 ??2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoic acid * 发现  ??采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 ??较Salicylic acid类药物并无明显的优点 * 生物电子等排代换  ??传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 ??分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） ??构象、电子分布 ??脂水分配系数、pKa ??化学反应活性和氢键形成能力等等 * 结构特点  ??苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求 * 构效关系  * Meclofenamic acid的代谢 * 同类药物  * 临床作用  ??用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍 Meclofena * 吲哚美辛  ??Indomethacin??消炎痛 结构和化学名 ??1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸 ??（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid） * 发现  ??5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 * 发现  ??对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 ??约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin * 发现  不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性 消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了 沈宗瀛先生 *  Indometacin的合成  * 理化性质  ??1，酸性 ??2，水解性 ??3，鉴别反应 * 酸性  ??pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液 * 水解性  ??可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 2~8时较稳定 ??室温空气中稳定，但对光敏感 * 水解产物的变化  ??脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 ??可以被氧化成有色物质 * 鉴别反应  ??本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 ??与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色 * 吸收与代谢  ??口服吸收迅速 2~3小时血药浓度达峰值 ??与血浆蛋白高度结合（97%） 酸性物质（pKa=4.5） ??代谢失活， 大约50%为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合 * 代谢  结合 水解 脱甲基 * 作用  ??强力的镇痛消炎药 约为Phenylbutazone的25