纳米药物的上市进展国家纳米药物工程技术研究中心周小顺.docVIP

纳米药物的上市进展 从二^一世纪初纳米药物的概念提出至今，纳米药物的技 术领域不断创新，其内涵范围也逐渐为医药工 所接受。在 药剂学领域，一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1?1000 纳米范围，主要包括纳米载体与纳米颗粒两个方面。纳米载体 是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米乳（微乳及亚微 乳）、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒、纳米脂 质体、聚合物胶束、树状大分子、无机纳米材料载体等；纳米 颗粒（纳米结晶或纳米混悬）则是指直接将原料药物加工成的 纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。目前纳米 技术应用最活跃的药物领域主要集中在抗肿瘤药物、抗病毒药 物、激素药物、抗炎药物和生物大分子药物等领域。随着世界 范围的各国家政府、大型制药公司的不断投入和新技术、新辅 料的突破，纳米药物上市已经越来越多。据美国的 project on Emerging Nanotechnologies 统计[],2006 年时美国 已实现商业化纳米药物共有13个，另有130个纳米药物和递 送系统，125个采用了纳米技术的生物医学设备处于预临床、 临床和商业化发展阶段,其中的70%是从2005年开始的。2006 年，共有77个与癌症有关的药物和56个药物递送系统向FDA 提交了申请[2],表明美国纳米药物开发进入新阶段。 1、纳米颗粒药物[] 纳米药物经典的概念是在表面活性剂和水等附加剂存在 下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可以提高药物的溶解度和 吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和 注射给药，能增加溶岀度，提高生物利用度。其实纳米微粒药 物的生产方法有很多种，包括自上而下的处理或者从下往上的 处理，前者依靠粉碎，后者主要基于分子的沉积。从下往上的 处理方法有冷冻喷淋式液化法(SFL)、液态气体溶液快速膨 胀法(RESS)以及气体抗溶解重结晶法(GAS),等等。其中 RESS和GAS是基于超临界液相技术开发的两个典型例子。RESS 适用于在超临界液流中可溶的化合物。通过快速降压和/或快 速升温，溶质就会从超临界状态的溶液中析出。控制好参数在 合适的条件下就可以得到亚微米级别的药物微粒了。GAS则应 用于不溶于超临界液流的化合物。首先将化合物溶于有机溶 剂，然后不断加入超临界状态的液体，化合物将重新结晶出来。 最近，马萨诸塞州Microfluidics公司采用碰撞射流结晶技术 来获得纳米微粒晶体。虽然可以想象医药公司在新药开发中可 能尝试采用一种或多种此类技术，但迄今为止美国食品与药物 管理局(EDA)尚未批准任何一种通过从下往上工艺生产的纳 米药物。 相比Z下，白上而卞的处理工艺较为成熟。大微粒药物晶 体(通常直径＞5微米)经过高压均质化处理或者在水相中通 过高能湿磨法打磨，从而成为纳米级别大小的药物微粒。这两 种工艺的关键都是需要在液相中加入表面改性剂。表面改性剂 可以避免处理过程中和处理之后微粒之间发生聚合，以及/或 者奥斯特瓦尔德熟化的发生。从药物适用的介质表屮可以挑选 出合适的表面改性剂，它们通常有一定的表面活性，能够润湿 大的药物晶体，为纳米大小的药物微粒提供空间和/或离子稳 定性。最常用的一些稳定剂包括：聚维酮、磷脂、聚山梨醇酯、 泊洛沙姆、纤维素和阴离子表面活性剂。 纳米药物上市的最大挑战在于能否稳定的将纳米药物微 粒转化成为病人可服用的药剂。最简单的设想就是让纳米微粒 分散于水溶液中制成口服药，这能够解决大部分用药所需，而 且能够保证良好的物化稳定性。至于纳米微粒的固体药剂的开 发，应该考虑如何完美的利用常规的仪器和技术。干燥阶段的 关键在于调整好各种参数，让喷淋出的材料在和生物相关介质 接触后快速、彻底的释放稳定的纳米药物微粒。理想情况下， 纳米微粒的大小一一不论干燥前还是干燥之后一一应该是一 致的。但是如果干燥过程不恰当的话，纳米化处理的优势将荡 然无存。大部分纳米级别的候选药物的制剂不外乎药片、胶囊、 速溶片和调控制剂这几类形式。 这些年来，Elan医药技术公司在高能湿磨技术上是公认 的领袖，其NanoCrystal技术很好的服务于低水溶性化合物的 配药难题。每项技术各有长处，但也都存在一定的缺陷。已报 导同质化处理方面的数据表明它生产的微粒在大小均一性上 比湿磨法略差。另外，高能湿磨法需要一种专用的打磨介质， 通过介质和药物微粒的接触将微粒磨小。例如，Elan公司纳 米晶体技术所用的介质是高度交联的聚苯乙烯小球，经过加工 后能够承受极大的剪切力，因此在纳米微粒制作过程中介质的 损耗极小。用这种方法制造出来的纳米药物微粒纯度很高，微 粒大小十分均匀且不同批次生产的微粒大小基本一致。生产药 物纳米晶体的其他竞争技术包括?水溶液内均质化［SkyePharm a公司的IDD（不溶药物输送）和Baxt