进行性家族性肝内胆汁淤积症的研究进展.docVIP

进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展 发表时间:2010-3-22 14:35:02来源：创新医学网 山辉作者单位：110034沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科 【摘耍】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异 性肝细胞转运基因突变的不同，PF1C分为3型.PFIC-1型是ATP8B1基因突变所致,PFIC-2型 是ABCB11基因突变所致，PFIC-3型是ABCB4基因突变所致。月（4汁淤积是PFIC的主要临床 征象。PFIC-1和PFIC-2血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3患者血清酌-GT 活性升高。熊去氧胆酸是所冇类型PFIC患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分 PFIC-1或PFIC-2患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一冇效治疗措施。 【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋H 进行性家族性肝内胆汁淤枳症（progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）是一组异质性 的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或1岁内肝细胞性胆?汁淤积，在 儿童期或青春期可因肝衰竭致死［l-2］o依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同， PF1C分为3型。其中PFIC-1型最早由Clayton等T* 1965年在阿米什（Amish）宗族中报道， 当时被称为Byler病。Z后乂将没有阿米什血统但类似Byler病临 床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2型。1996年Deleuze等率先识別了 PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积。 一、病因学 （—）PFIC-I 型 PFIC-1 型是由 ATP8B1 基因突变影响 f FIC1 （familial intrahepatic cholestasis 1） 蛋H所致。ATP8B1位于常染色体18q21-22,编码P型ATP解一FIC1。FIC1蛋白位于肝细胞毛 细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达［3］。FIC1是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺） 易位了，负资调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分了层内膜高浓度的氨基磷脂。毛细 胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用［4］。PFIG1患者肝细胞 胆汁酸过负荷，不过FICI缺陷如何进展成胆汁淤积尚不消楚。目前推断FICI蛋白功能异常可 间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。至于 ATP8BI基因突变是否下调了转录因子法尼酯X受体（FXR）表达还存争议⑸。FXR是胆盐感 应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆.盐 转运蛋白（ASBT）表达。另外PFIC-1型患者胆汁分泌受损还耳胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调 节子（CFTR）表达下调冇关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因［3］。 ATP8B1基因在多种器官衣达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中衣达最多的是小肠。因此 ATP8BI基因突变下扰胆盐的肠肝循坏，导致了一些患儿出现慢性腹泻。其它肝外表现，如身 高矮小、耳聋和胰腺炎等还表明FIC1蛋白具有其他的细胞生物学功能。 ATP8B1基因突变轻度表型也见于良性复发性月H.汁淤积症1型（benign recurrent intrahepatic cholestasis, BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。也许FICI病代表了轻度衣型BRIC1与严重 表型PFIC-1之间的-?种中间衣型。迄今，BRIC1与PFIC-1患者的表型差异还未明了。突变分 析农明，PFIC-1 ATP8BI基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了 FICI蛋匸I功能，而 BRIC1ATP8BI基因错义突变更为常见，F1C1蛋白活性部分残留【6|。基因型-表型相关性或许极 为复杂，已证实BRIC 1患者表型表现可呈动态变化。而且许多FIC1病患者是复合杂合子，更 难以明辨基因型■表型相关性。杂合子ATP8B1基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病 例中出现。 （二）PFIC-2型PFIC-2型是由ABCB11基因突变影响了 BSEP蛋白所致。ABCB11基因位于 常染色体2q24,编码BSEP蛋白。BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆?盐转运蛋白，属ABC转运蛋白 (ATP-Binding cassette)超家族成员(ABC转运蛋白能偶联ATP产生的能吊:，逆浓度差转运胆 盐)，是胆盐依赖性胆流的主要决定者。BSEP蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得 肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。 有些BSEP缺陷可导致BRIC2, BSEP缺陷也代表了 BRIC2与PFIC-2之间的一种中间表型。