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第三章 药物代谢动力学 学习目标 1、掌握药物转运、吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律。 2、熟悉影响药动学的因素、血药浓度的动态变化和主要主要药动学参数。 3、了解房室模型、多次用药的药时曲线 药物代谢动力学 简称药动学 研究内容： 1、机体对药物的处理：药物的吸收、分布、代谢和排泄。 2、体内药物浓度随时间变化的规律性 第一节 药物的体内过程 药物在体内的过程：药物的吸收、分布、代谢和排泄。 药物对机体的作用取决：吸收、分布。 药物作用的消除取决：代谢、排泄。二者统称药物的消除。 指药物在体内逐渐减少消失的过程。 药物的处置：药物的分布和消除。 转运：指药物吸收、分布、排泄中的跨膜转运过程。 一、药物的跨膜转运 药物的跨膜转运就是通过细胞膜的过程。主要有被动转运和主动转运。 1、被动转运 又称下山转运。 指药物从高浓度一侧向低浓度一侧转运。转运的动力来自浓度梯度。包括简单扩散和滤过。吸收、分布和排泄均属被动转运。 特点：1）从高浓度一侧转向低浓度一侧。 2）不需要载体。 3）不消耗能量。 4）小分子、脂溶性、极性小、非解离型。 离子障ion trapping：非离子型药物容易跨膜，离子型由于带电荷，不易跨膜,被限制在膜的一侧。 大多数药物是弱酸性或弱碱性，离子化程度受pKa和溶液pH的影响。（pKa：酸性药物解离常数的负对数）（见书p26)。 pH= pKa时：无论弱酸性还是弱碱性药物在溶液中都解离50%。 每个药物有固定的pKa值。 pH微小变化可以一起解离度的巨大变化。 弱酸性药物在酸性环境下解离度小，易转运。故弱酸性药物在胃内吸收。弱碱性药物在碱性环境下解离度小，易转运。故弱碱性药物在小肠内吸收。 pKa＜4或 pKa＞7.5的药物在胃肠道内都是非离子型，易吸收。强酸或强碱药物，很难吸收。 2、主动转运 又称上山转运 指药物从低浓度一侧转向高浓度一侧，在某些部位形成高浓度聚集。 特点：1）逆浓度转运。 2）需要消耗能量。 3）需要膜蛋白的参与，有特异性和选择性。 4）具有饱和性，有竞争抑制。如丙磺舒和青霉素竞争肾小管上皮细胞膜上的载体，从而抑制青霉素的排泄。 3、其他转运方式 易化扩散、出胞入胞、膜孔滤过等 二、药物的体内过程 （一）吸收 指从给药部位进入体循环的过程。血管内给药没有吸收。 吸收速度：气雾吸入＞腹腔＞舌下含服＞肌内注射＞皮下注射＞口服给药＞皮肤给药 1、口服给药 最安全、最简便、最常用 吸收的主要部位：小肠，面积大，接近中性。 影响吸收的因素：药物剂型、崩解速度、胃排空速率、pH、胃肠道食物。 途径：消化道—门静脉—肝脏—体循环 首过效应：有些药物在吸收过程中，部分被肝脏和胃肠道的酶灭活，进入体循环的药物量减少。 舌下和直肠给药，无首过效应，吸收快，但是吸收不完全。 2、注射给药 静脉注射：没有吸收过程。 肌内注射和皮内注射：经毛细血管壁吸收，快。 加入缩血管药，可延长药物的吸收时间和作用。 动脉注射：让药物在该动脉分布部位发挥局部疗效，减少全身反应。 3、吸入给药 肺泡表面积大，肺血流量大，吸收迅速。 用于全身给药或鼻咽部局部治疗。 4、经皮给药 通过皮肤吸收。如有机磷。 促皮吸收剂与药物制成贴皮剂。如硝酸甘油—缓释贴皮剂。 （二）分布 从体循环到组织器官的过程。 与血浆蛋白的结合： 酸性药物和清蛋白结合，碱性药物与a1酸性糖蛋白结合，少数和球蛋白结合。 结合是可逆的。结合后药理活性暂时消失，不能通过毛细血管，储存在血液中。 结合的特异性低。可发生竞争抑制现象。被置换后，游离型浓度增高，同时药物消除也加速。 如磺胺药和胆红素竞争血浆蛋白，故新生儿用磺胺药引起核黄疸。 血浆蛋白减少时，结合减少，游离型药物浓度增加，易中毒。 药物的动态平衡： 药物从静脉—心脏—动脉，向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移，最后个组织器官分布达到平衡。但是各组织器官药物并不均等。因为药物和组织蛋白的亲和力不同。有的药物可以在脂肪、骨质甚至毛发指甲中储存。 药物的再分布： 药物先向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移。 如脂溶性的硫喷妥钠，先向脑组织分布，发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，脑内浓度下降，麻醉效应消失。 药物pKa和体液pH影响药物分布： 细胞内pH约为7，细胞外pH约为7.4。弱碱性药在细胞外为非解离型，容易进入细胞。而弱酸性药再细胞为解离型，不容易进入细胞。 如： 弱酸性苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液，使脑细胞中的药物向血液中转运，从尿液中排出。 血脑屏障： 是血液-脑组