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二)、药效学的相互作用 1.???? 受体上的相互作用 2.???? 影响药物转运机制 3.???? 药效的协同作用 4. 体液和电介质平衡的影响 第10章 血药浓度和临床药效关系－药效的动力学(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics –kinetic of pharmacodynamics 一、药效与血药浓度 1．? 相关性 1.1 线性相关 一般药效E对lgc的关系呈‘S’型，在E 20％－80％之间与lgc呈线性相关。 E=mlgc + e E lgc 20% 80% 用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。 ? E= ? Emax: 最大效应 C50: 50%效应时的药浓 C：某一血浓的测定值 S：量效关系的斜率 当 S=1,cc50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。 当 S=1,c50c.则E 0. 随c ,E 由 0 1 ，药效与血药浓度呈线性相关。 ? Emax.cs Cs50 + cs 1.2 非线性相关－钟罩形 血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。 1.3 药效与受体 （1）受体敏感性的调节： 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性） （2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f＝0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD ? 在增敏动物中，Rt增加40％，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40％，药效增加400％；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5. 1.4 血药浓度与毒性 二、血药浓度－药效反应的三种动力学类型 1．? 血药浓度的量效关系－Hill方程的3种动力学 Emax.cs Cs50 + cs ? c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax. 当n很小时，E 0. E = 血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： ⑴ 当S2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模式（量反应） ⑵ 当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应） ⑶ 当S在3－5之间，为药效过渡式模式。 ? 血药浓度下降时3种药效动力学模式： ⑴ S=2,药效与血药浓度平行下降。 ⑵ S2,血药浓度下降与药效减弱呈逆时针分离。 ⑵ S2,血药浓度与药效呈顺时针分离。 三、血药浓度消除与药效消退的动力学 药物及药效在体内消除的三种状态： 1．? 药物消除小于药效消失－顺时针分离 其原因： （1）?????? 受体对药物的亲和力小，解离系数大。 （2）?????? 受体附近的药物被迅速代谢而失活。 （3）?????? 药物转化为拮抗剂。 （4）?????? 受体向下调节，出现快速耐受性。 （5）?????? S2 2．?药物消除大于药效消失－逆时针分离 机制： （1）平衡因素的滞后 （2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。 （3）药物与受体的不可逆结合。 （4）受体向上调节，产生增敏现象。 （5）体内产生活性代谢产物。 （6）药物的后作用。 （7）S2. 3.药物消除等于药效消失 原因： （1）药物与受体无特异的亲和力。 （2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。 （3）药物未激活其它体内系统。 （4）受体数量无变化。 （5）S=2 （6）无药物后作 四、药物的后作用 五、药动学－药效学关系的几种数学描述 1．? 从血药浓度推测药效 E = ? 2．? 物激活2个受体 Et=E1+E2 ?  Et= + ? Emax.cs Cs50 + cs E1max.cs1 Cs50,1+ cs1 E2max.cs2 Cs50,2+ cs2 3．? KC与KE的关系 KC：体内药物总消除速率常数