课件：八药物制剂的设计.ppt

（三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 （四）临床研究资料 28、国内外相关的临床研究资料综述。 29、临床研究计划及研究方案。 30、临床研究者手册。 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床研究报告。 四、申报新制剂的主要内容 1.处方、制备工艺、辅料等 2.稳定性试验 3.溶出度或释放度试验 4.生物利用度 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 BEA Confidential * BEA Confidential * 处方前工作的主要任务： 处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值： ①获取新药的相关理化参数； ②测定其动力学特征； ③测定与处方有关的物理性质； ④测定新药物与普通辅料间的相互作用。 二、文献检索 1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug Pharmacology、中国 生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。 2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、 FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等 3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。 4、书刊检索： 5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。 6、专利检索： （一）溶解度和pKa （二）分配系数 （三）熔点和多晶型 （四）吸湿性 （五）粉体学性质 三、药物理化性质测定 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。 （一）溶解度和pKa THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性药物????????pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱碱性药物????????pH=pKa + log[B]/[BH+] Handerson-Hasselbach公式可解决的问题： 1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。 2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 3.有助于选择药物的合适盐。 4.预测盐的溶解度和pH值得关系。 PKa和溶解度的测定: ?pKa通常用酸碱滴定法。 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。 P = 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度 （二）分配系数 分配系数的测定： 用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。 n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在