药物代谢酶的基因多态性.ppt

（4）检测技术 以血清为标本，通常在达稳态后距前晚末次用药12小时的次晨取血，测定12h-stS Li+。 检测方法有离子选择电极法、火焰发射光谱法和原子吸收光谱法。后者需昂贵的原子吸收分光仪，前者操作简便，多用离子选择电极法。 （四）茶碱 茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱。 下面以氨茶碱为代表。 1．药效学及血药浓度参考区间 茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积，出现类似β肾上腺素受体激动样作用。 临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘，治疗早产儿呼吸暂停等。 治疗浓度参考区间：　儿童及成人　10～20μg/ml， 　　　　　　　　　　　　　新生儿　5～10μg/ml； 最小中毒浓度参考值：儿童及成人　20μg/ml， 　　　　　　　　　　　　　新生儿　15μg/ml。 当血清浓度35μg/ml时，可出现严重的心律失常、抽搐乃至死亡，其安全范围甚窄。 2．药动学 氨茶碱口服后，迅速而完全经胃肠道吸收。成人生物利用度接近100%。 茶碱血浆蛋白结合率约56%，可迅速在体内达分布平衡，但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。 茶碱约90%由肝脏代谢，仅8%左右以原型从肾脏排泄。 消除半衰期成人均值约6小时（3～13小时），儿童约3.5～6小时，新生儿15～37小时。但有15%左右病人，茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。 3．其他影响血药浓度因素 吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂，可促进茶碱消除。 充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂，可使茶碱消除减慢，血药浓度升高。 4．检测技术 通常用血清标本。取样多在达稳态后（通常5天以上）给药前进行，测定稳态谷浓度。 茶碱常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。与苯妥英钠一样，也有试条供茶碱TDM。 在茶碱TDM中，当发现血药浓度明显高于预估值时，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。 （五）抗心律失常药 抗心律失常药可通过不同作用机制，改变心肌细胞的自律性、传导性、动作电位时程、有效不应期等电生理特性，用于治疗各种心律失常。这类药大多安全范围狭窄，大多需进行TDM。 该类药中目前公认应进行TDM的药物药动学参数、检测方法见下面总表。 某些情况下心电图对这类药物也是一种有效的监测手段，但不能替代TDM；反之，TDM的结果也应结合心电图改变及其他临床表现，做出解释和判断。 需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法 项目 普鲁卡因胺 利多卡因 异丙吡胺 奎尼丁 口服生物利用度（%） 75～95 / 72～94 70～90 血浆蛋白结合率（%） 11～21 43～59 20～65 60～82 总表观分布容积（L/kg） 1.6～2.4 0.7～1.5 0.5～1.7 1.5～3.0 消除半衰期（h） ? 2.7（强乙酰化型） 1.8 ? 7.8 ? 6.2 ? 5.2（弱乙酰化型） 治疗血清浓度（μg/ml） 10～30 2～5 2～5 2～5 最小中毒浓度（μg/ml） 30* 9 7 6 常用检测方法 HPLC HPLC HPLC HPLC、 免疫法 ? 免疫法** 免疫法 免疫法 荧光光度法 *普鲁卡因胺＋活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺总浓度 **有分别供检测普鲁卡因胺和N-乙酰普鲁卡因胺试剂盒 （六）氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。 该类药物化学结构相似，体内过程相近，作用原理及抗菌谱相同，检测方法可通用。 除用于抗结核治疗外，目前以庆大霉素最常用，下面以庆大霉素为例介绍。 1．药效学及血药浓度参考区间 庆大霉素等氨基糖苷类抗生素对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰，有较强的杀菌作用，广泛用于多种需氧革兰阴性杆菌、某些革兰阳性球菌感染的治疗，亦是主要的抗结核药。 可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应，其安全范围狭窄。 庆大霉素血清治疗浓度参考区间为0.5～10μg/ml，最小中毒浓度参考值为12μg/ml。 2．药动学 氨基糖苷类抗生素为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全，在1小时内达峰浓度。与血浆蛋白结合率低，并主要分布在细胞外液中。 庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg，儿童可增至0.5L/kg或更高。 几乎全部以原型从肾小球滤过排泄，故其消除属一级动力学，并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半衰期